1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文 献 综 述

1、项目简介

沃替西汀为5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用，具备多模式作用特性。2013年9月30日FDA批准”用于重度抑郁（MDD）的治疗”，商品名”Brintellix”。^［12］

该药物最大亮点为两种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制作用；鉴于其对认知的积极影响及副作用可耐受的属性，预计沃替西汀将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。

美国本地及全世界约有5000例研究对象参与了包括短期、长期（用于复发）的大型临床试验，并已取得从5毫克到20毫克剂量用于治疗MDD的具有统计学意义的结果；2012年1月-12月临床研究中包括与阿戈美拉汀的比较，显示优效；^［3］

灵北和武田可能将把Brintellix定位为老年抑郁症患者的一线治疗选择，并作为对常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗无效的患者的二线治疗选择。

国外机构预计：到2018年沃替西汀将达到11亿美元的销售额，2022年，该品种可能在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将成为重磅药物。

2、注册状态

2.1国外：灵北、武田共同开发，2013月9月30日FDA批准上市；

EMA审评中，10月份 CHMP建议EMA批准用于MDD。

2.2国内：灵北申报进口，已批准临床，鉴于FDA批准，可能会做出相应的注册调整。

2.3分析：建议立即立项，按照化药3.1 3.1类申报，计划2022年获批（化合物专利失效）^［8］

3、临床信息

3.1 规格：FDA批准5mg、10mg、15mg、20mg；参考上市说明书内容及灵北在国内的临床注册情况，建议开发5mg、10mg的规格；

适应症：用于重度抑郁（MDD）的治疗；

用法用量：推荐开始剂量为10mg，口服，不受食物影响；耐受剂量为20mg；允许突然停药，但是建议如可能完全终止前1周15 mg/天或20 mg/天剂量减低至10 mg/天；1-2次/日；

不良反应：最常见不良反应(发生率 ≥5%和至少安慰剂率的2倍)是：恶心，便秘和呕吐；

黑框警告：儿童、青少年使用抗抑郁药物自杀风险增加。^［4］

3.2说明书来源 FDA网站

3.3药理、毒理、临床（安全性、有效性）

3.3.1药理作用：

沃替西汀的作用机制尚不完全清楚，但普遍认为沃替西汀是通过抑制5-羟色胺（5-HT）的再摄取提高中枢神经系统血清素激活的活性，同时也包括抑制5-HT3受体活性和激动5-HT1A受体。这些激动与抑制作用对于抗抑郁的具体效果不能确定。^［9］

体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。

体内非临床研究表明，vortioxetine能增强大脑特定区域神经递质#8212;#8212;5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。^［6］

3.3.2毒理研究

3.3.2.1致癌性

进行致癌性研究其中CD-1小鼠和Wistar大鼠被给予口服剂量vortioxetine对雄性和雌性小鼠分别至50和100 mg/kg/day，而对雄性和雌性大鼠分别为40和80 mg/kg/day，共2年。两种类中剂量在mg/m2基础上分别为最大推荐人用剂量(MRHD)20 mg的约12，24，20，和39倍。

在大鼠中，直肠良性息肉状腺瘤的发生率统计显著增加在雌性在剂量MRHD的39倍，但在MRHD的15倍时没有。这些被考虑与炎症和增生相关并可能是研究所用制剂媒介物组分相互作用所致。在雄性大鼠MRHD的20倍时未发生此发现。

在小鼠中，在雄性或雌性在剂量分别至MRHD的12和24倍vortioxetine无致癌性。^［2］

3.3.2.2遗传毒性

在体外细菌逆转突变试验(Ames试验)，一种体外人培养淋巴细胞染色体畸变试验，和一种体内大鼠骨髓微核试验Vortioxetine无遗传毒性。^［7］

3.3.2.3生殖毒性

大鼠用vortioxetine治疗在剂量至120 mg/kg/day对雄性或雌性生育能力无影响，在mg/m2 基础上为最大推荐人用剂量(MRHD)20 mg的58倍。^［1］

4、药物分析

4.1 理化性质：

物质名称(英文名)： Vortioxetine

CAS： 508233-74-7

化学名： 氢溴酸1-【2（2,4-二甲基苯硫基）苯基】哌嗪^［10］

分子式： C18H22N2S.HBr

分子量： 379.36 g/mol

结构式：

溶解性：白色至米黄色粉末，微溶于水。（乙醇 17 mg/mL；水 lt;1 mg/mL；DMSO 76 mg/mL）

稳定性：2年（ -20℃粉状）；6月（-80℃溶于DMSO）^［11］

合成路线：^［5］

4.2制剂

常释片，原料12.71 mg/片（10mg），或25.42 mg/片（20mg）的氢溴酸沃替西汀

辅料：甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和膜包衣组成为羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇400，氧化铁红(20 mg)和氧化铁黄(10 mg)^［16］

5溶出度方法

5.1漏槽试验

三倍处方量的本品（10mg规格）在各900ml 0.1mol/L的盐酸溶液、水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液四种介质中均能完全溶解，符合漏槽条件。

5.1溶出方法选择

参考FDA的氢溴酸沃替西汀片溶出方法，初步拟定本品溶出条件为：本品选用桨法操作（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），以0.1M盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，温度为37℃，依法操作。

5.3溶出条件的耐用性

温度变化#177;2℃，转速变化#177;4转/分钟，5mg规格样品的溶出行为无明显差异，耐用性较好；10mg规格样品在35℃和46转/分钟条件下，溶出度偏低，溶出条件耐用性较差，在实验中应严格控制实验条件。

6、市场预测

全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司#8212;Decision Resources日前发布报告预测，到2018年沃替西汀将达到11亿美元的销售额，至2022年在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及副作用可耐受的属性，预计沃替西汀将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。灵北和武田将把沃替西汀定位为老年抑郁症患者的一线治疗选择，并作为对常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗无效的患者的二线治疗选择。^［14］

7、SWOT分析

7.1优势与机会

多靶点联合作用为沃替西汀重要特点；

对常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂无效的抑郁症患者的另一选择；

临床研究中包括与阿戈美拉汀的比较，显示优效；

有利的副作用特征：接受沃替西汀治疗者因治疗相关不良事件而导致的研究终止率为5.8%，接受度洛西汀治疗者为9.9%，接受安慰剂治疗者为2.8%。

临床研究包括短期、长期试验，约5000例患者入组，数据充分，结果显著；

美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本多区域上市，预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。

7.2劣势与风险

上市后可能面临度洛西汀、文拉法辛等仿制药品种的强势竞争；

黑框警告：儿童、青少年使用抗抑郁药物自杀风险增加。（抗抑郁药物常见副作用）

专利风险： 2027年到期的晶形专利问题已经解决，但尚有有一些外围专利仍需持续关注。^［13］

参考文献

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［3］Gibb A，Deeks E D．Vortioxetine: first global approval［J］．Drugs，2014，74( 1) : 135-145.

［4］CitromeL．Vortioxetine for major depressive disorder: a sys-tematic review of the efficacyand safety profile for this new-ly approved antidepressant-what is the numberneeded to treat number needed to harm and likelihood to be helped or harmed［J］. Int J Clin Pract，2014，68( 1) : 60-82.

［5］张辉，解晓东，王志华，等 . 氢溴酸沃替西汀合成路线 图解［J］. 江西化工 . 2015，8( 4) : 31-33.

［6］Christensen，K，L．Process for the manufacture of 1-［2-( 2， 4-dimetheyl-phenylsulfanyl) -phenyl］-piperazine［P］． WO:2013102573A1，2013-07-11.

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［8］Lundebeck＆CO As H，Bang-Andersen B，Faldt A，et al．1-［2-( 2，4-dimethylphenyl-sulfanyl) -phenyl］-piperazine as a compound with combined serotonin reuptake，5-HT3 And 5-HT1 A activity for the treatment of vognitive impairment［P］: WO: 2007144005 A1，2007-12-21.

［9］Andersen V L，Hansen H D，Herth M M，et al．C-Labeling and preliminare evaluation of vortioxetine as a PET radioligand［J］. Bioorg Med Chem Lett，2014，24( 11) : 2 408-2 411.

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［12］ 范宁，杨甫德． 抗抑郁新药沃替西汀［J］． 中国新药 杂志，2014，23( 16) : 1847 － 1850．

［13］Du Jardin KG，Jensen JB，Sanchez C，et al． Vortioxe-tine dosedependently reverses 5 － HT depletion － in-duced deficits in spatial working and object recognition memory: a potential role for 5 － HT1A receptor agonism and 5 － HT3 receptor antagonism ［J］． Eur Neuropsy-chopharmacol，2014，24( 1) : 160 － 171．

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［16］任世言，孙钊，张春华． 沃替西汀的合成［J］． 药学 研究，2014，33( 4) : 241 － 243．

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

2.1本课题的主要研究的内容：

本课题主要研究氢溴酸沃替西汀的溶出方法，包括其检测波长的选择辅料干扰、滤膜吸附、不同溶出介质中的线性、不同溶出介质中溶液稳定性、进样精密度、回收率、耐用性及溶出曲线的对比。测试其在各种情况下的溶出度，得知本样品是否符合规定要求。

2.2研究中用到的溶出方法：