文 献 综 述

1．纳米药物概述

1.1纳米药物简介

纳米药物，指通过一定的微细加工方式直接操纵原子、分子或原子团、分子团，使其重新排列组合，形成新的具有纳米尺度的物质或结构，即一种具有同生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体的药物，包括纳米脂质体、纳米囊、纳米球和聚合物胶束等^[1-2]。纳米药物的分散粒径在1#8212;1000nm之间，与传统给药形式的药物以游离的分子态被吸收相比，纳米药物有大部分量以纳米聚集态形式被吸收，同时兼有分子态吸收，从而具有不同的体内过程，并产生特殊的生物活性^[3]。自上世纪末纳米技术首次应用于制药研究以来，目前对纳米药物的研究已成为药学领域的热点之一，并逐渐形成了一门新兴的学科#8212;#8212;纳米药学及其分支#8212;#8212;纳米药动学。其中油脂占细胞干重的70%以上。纳米药物具有许多优点，如稳定性好、对胃肠刺激小、毒副作用小、生物利用度高、具有靶向性和缓释功能等^[4]，一直是各国研究的热点。

1.2 纳米药物载体

1.2.1脂质体

脂质体一般是由磷脂双分子层构成的球形载体，其形成过程是一个自发过程，由水分子和俩性磷脂分子之间的相互作用驱动，这一过程完成后，在每个脂质体的中心会形成一个由包封溶剂形成的核^[5-6] 。这使得药物既可以包封在脂质体水溶液核心中也可以在脂质体双分子层中，而这根据药物的亲水性性质的不同而决定（如图1-1）这种模型的药物传递系统第一次报道是在上世纪60年代^[7]。

1.2.2 聚合物纳米粒子

聚合物纳米颗粒可能是目前研究最普遍的作为药物传递的载体系统。高分子聚合物主要分俩类：天然高分子和合成高分子。其中天然高分子主要有壳聚糖、白蛋白、肝素、葡聚糖、明胶、胶原蛋白等。常用的作为药物传递载体的合成高分子有PEG、多聚谷氨酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚己内脂(PCL) 、水解聚马来酸酐（HPMA）^[8-9]。通常情况下，聚合物纳米颗粒由一个包含有抗癌药物的疏水的核和用来稳定纳米颗粒水环境稳定性的亲水表面构成^[10-11]

1.2.3 量子点

量子点（QDs）是一类半导体纳米晶体结构的具有高荧光性能的无机材料，其粒径分布大致在1-10nm^[12-13]。量子点具有较宽的吸收光谱和较窄的发射光谱性能，其最大发射峰可以通过改变其纳米尺寸来调节，变化范围最大能够达到850nm。

1.2.4 氧化铁纳米粒子

作为一种磁性纳米粒子，氧化铁纳米粒子是目前研究最多的一种。由于其表面提供了较

多的的可供修饰的位点，能够方便的引入靶向基团或药物分子，氧化铁纳米粒子也可以

用作药物传递系统的载体。

2．线粒体靶向治疗

线粒体作为细胞的”动力工厂”，是细胞内对细胞存活和死亡起着至关重要作用的细胞器，他们在各种各样的重要细胞功能中发挥着重要作用，其中包括产生大部分的细胞代谢过程中所需要的ATP。同时，他们也是细胞新陈代谢的控制调节者和细胞程序性死亡-细胞凋亡的执行者。线粒体靶向的原理主要有线粒体靶向肽^[14]（如图1-9）和亲脂性阳离子^[15]等。对于亲脂性阳离子的线粒体靶向结构，Murphy和Smith等人开发了一系列的基于三苯基磷结构的线粒体靶向抗氧剂。

2.1 以线粒体为靶点的药物设计

线粒体作为机体细胞内的重要细胞器,参与了能量产生、细胞凋亡、肿瘤的发生以及衰老等多种病理生理的代谢过程^[16-19]线粒体调控细胞凋亡的发现,线粒体诱

导癌细胞凋亡已成为目前研究的新热点^[20]作为靶向载体,携带叶琳类化合物,并结合光动力疗法,进行靶向给药。虽然叶琳具有在癌细胞中聚集,但是叶琳对癌细胞不具备非常高的选择性,所以提高药物的选择性能够很大程度上提高光动力疗法效率。光动力疗法由于是一个不伤害组织的一种治疗癌症的方法,具有其它疗法不可替代的特点，所以光动力疗法受到广泛的应用,但是在给药体系中缺少靶向性。研究组通过罗丹明能够靶向识别线粒体的特点,通过酷键把罗丹明与叶琳结合,并且把叮睫与叶琳连接来作对比。它们用激光拉曼共聚焦荧光显微镜发现罗丹明连接叶琳后能够聚集到癌细胞线粒体部位,连接物的荧光能够与线粒体探针的荧光重合非常好,说明它们的主要作用位点是在线粒体部位。

2.2 纳米药物的制备方法

纳米药物的制备方法有很多（看表2），备方法条件苟刻，如热蒸发法，等离子汽化沉积法，激光蒸发沉积法等，并不适合于药品生产^[18]。

3 本研究的意义

近年来纳米药物制备技术已有较大的发展，在新技术、新材料、新工艺、新设备等方面继续进一步研究纳米药物制备技术，以求简单、大规模地制备具有自动靶向和定量定时释药的纳米智能药物，仍是今后研究的重点。相信随着纳米物制备技术的发展，将可以制备出更为理想的具有智能效果的纳米药物，有效地解决人类重大疾病的诊断、治疗和预防等方面的难题。

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２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：

解决的问题：

对实验过程和数据进行归纳整理，系统分析并得出一般性结论。按照国家标准撰写毕业论文。

研究手段：

1 熟练利用sigmaplot等绘图软件进行数据处理；

2 握文献查阅的一般方法，；

3 掌握动物细胞培养方法及无菌操作；

4 熟练掌握近红外光响应性纳米药物的评价方法。

课题工作内容：

（1）线粒体靶标分子修饰的高分子聚合物的合成与确认；（2）包封光敏剂的线粒体靶向性纳米药物的制备与表征；（3）纳米药物的肿瘤细胞靶向效率的考察；（4）纳米药物的光动力抗肿瘤活性的评价；（5）增强型光动力抗肿瘤活性机理的阐述。、磷源进行单营养限制条件下的发酵培养过程中分别从裂