文 献 综 述

1.课题研究背景

1.1 头孢拉定胶囊

头孢菌素类抗生素具有抗菌活性强、抗菌谱广、耐 β- 内酰胺酶、耐酸碱、毒副作用小等优点，是治疗细菌感染性疾病的常用药。头孢拉定是第一代半合成头孢菌素，虽然近几年头孢菌素合成类药物发展迅速，但头孢拉定至今仍是供口服和注射的头孢菌素。头孢拉定对胃酸稳定，口服吸收快且完全，血药浓度高，特别是对β内酰胺酶有极强的耐受作用，而且头孢拉定的毒性低，所以广泛应用临床治疗。

头孢拉定胶囊最早是由美国施贵宝制药公司研究功，并于20世纪70年代进入市场，目前美国FDA的头孢拉定胶囊已下市，原研胶囊在中国本地化生产。其有效成分头孢拉定的化学名为(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式为，该品为白色或类白色结晶性粉末，微臭，在水中略溶，在乙醇、氯仿中几乎不溶。其化学结构如下：

根据原研品说明书，头孢拉定胶囊的规格有250mg和500mg两种，其中原料药为头孢拉定，辅料有着色剂（500mg规格：FDamp;C Red No.33 and Yellow No.10；250mg规格：FDamp;C Blue No.1 and Red No.3）、明胶、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉和二氧化钛。

1.2 溶出度

溶出度又称溶出速率，是指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。对于口服固体制剂，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透，因此溶出度体现着药物的有效性。为了预测药物在人体内的吸收和其他行为，必须对药物进行溶出度实验。溶出度实验是一种模拟胃肠道环境来测定药物溶出度的实验方法。

课题研究意义

通过对头孢拉定胶囊的溶出度方法学研究，可以掌握一套系统的溶出度方法学。药物溶出度检查能有效地评价制剂品质和工艺水平，在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，可以用来检测同一批间药品质量的一致性。在药品发生一些处方、生产工艺等的变更后，溶出度实验也能确认前后药品质量和疗效的一致性。同时，溶出度实验也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。

2.头孢拉定胶囊溶出度UV检测方法的建立

3.1 溶出介质的选择

在确定药物主要成分稳定的前提下，至少应选择3种pH值的溶出机制（例如：pH值1.2、4.5和6.8；肠溶制剂为pH值1.2、6.0和6.8）进行溶出曲线考察。根据pH值-溶解度曲线测定结果，对于”pH值依赖性药物”应针对多种pH值的溶出介质进行考擦，必要时可细分至0.5。一般情况下，溶出介质不选择含有机溶剂的介质，若有充分的文献依据，可适当加入表面活性剂。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线来选择适宜的溶出介质。

3.2 溶出介质体积的选择

溶出介质的体积需要使药物符合漏槽条件。漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正的作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3-7倍。漏槽条件即做溶出的最佳条件，一般选择一个剂量单位溶剂为900ml、1000ml和500ml。现中国药典还收录了溶出度测定第三法小杯法，常用体积为100-250ml。

3.3 溶出方法的选择

在各国药典收载的溶出度测定方法中，多使用篮法和桨法。通常情况下，篮法多应用于胶囊剂或漂浮的制剂，桨法多应用于片剂。

3.4 转速的选择

参照各国药典，溶出度测定方法中使用的转速大部分在50-100r/min。篮法转速一般应选择50-100转/分钟，浆法转速50-75转/分钟。在溶出度试验方法建立的过程中，转速的选择应由低到高。转速不宜过快，过快会导致对药物溶出行为的区分能力变差。

3.5 溶出度测定方法的验证

根据中国药典，方法学验证内容包括专属性试验即辅料和胶囊壳的干扰性试验、线性试验、滤膜吸附试验、回收率试验、溶液稳定性试验等。

3.6 取样点和限度的确定

通过考察同一批样品的溶出曲线进行均一度试验和考察至少3批样品的溶出曲线进行重现性试验，确定合理的溶出度测定取样点和限度。取样点通常为5-6个点，取样时间点可为5或10、15、30、45、60、90、120分钟，此后每1小时进行测定。限度需要综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。

3.7 滤膜吸附的考察

溶出度测定实验中，取样时需先将溶液用滤膜过滤得到澄清溶液。滤膜的材料对药品应该是惰性的，既不能明显吸附药品中的有效成分，也不能干扰药品溶出度的测定。因此，在测定药品溶出度时，要考察所使用的滤膜对药品成分是否有吸附，吸附量在2%以下可忽略不计，超过2%应更换滤膜或更换适宜的溶出介质。

参考文献：

[1] 李洁云,顾觉奋.第5代头孢菌素类抗生素的研究进展和市场动态[J].药学进展.2014,38(8):741

[2] 郭永泰.浅析头孢拉定的药理作用[J].海峡药学.2004,16(4):120

[3] 任吉民,张立.国内外头孢菌素类药物市场发展趋势总述[J].上海医药,2004,25(10):462-4

[4] 王亚敏.浅谈溶出度检查方法的分辨力[J].药物分析杂志,2012,32(11):2094

[5] 魏农农,王霞,苏敏.药物溶出度试验方法研究进展[J].中国新药杂志,2013,22(10)

[6] 美国药典委员会.DISSOLUTION AND IN VITRO PRODUCT PERFORMANCE[J].美国药典USP35-NF30

[7] Tsuji A,Nakashima E,Yamana T.Physicochemical properties of amphoteric beta-lactam antibiotics. II: Solubility and dissolution behavior of aminocephalosporins as a function of pH[J].Journal of Pharmaceutical Sciences, 1979, Vol.68 (3), pp.308-11

[8] Zhang Haiqin,Xie Hongbin,Chen Jingwen,Zhang Shushen.Prediction of hydrolysis pathways and kinetics for antibiotics under environmental pH conditions: a quantum chemical study on cephradine[J].Environmental science amp; technology, 2015, Vol.49 (3), pp.1552-8

[9] 唐素芳.难溶性药物口服固体制剂的溶出度测定法和体内外相关性的研究进展[J].天津药学,2007,19(5):58-9

[10] 国家药典委员会.溶出度与释放度测定方法[J].中国药典,2015:121-4

[11] 英国药典委员会.Dissolution Testing of Solid Oral Dosage Forms[J].英国药典BP2010

[12] 日本药局方编辑委员会.Dissolution Test[J].日本药典JP16

[13] 美国药典委员会.THE DISSOLUTION PROCEDURE:DEVELOPMENT AND VALIDATION[J].美国药典USP35-NF30

[14] 李敏霞,叶存孝.溶出度在工艺验证中运用及方法学建立时的若干问题[J].浙江化工,2004,35(07)

[15] 曾颖,何业华.7厂家头孢拉定胶囊体外溶出度考察[J].中国药房,2008,19(16):1250-1