1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

伴随人类对于健康长寿越来越高的追求，生命科学的发展日新月异，在分子水平上认识生命过程,研发新的高效低毒靶向性选择的创新药物已成为当前药物创新的重要任务。这就需要有机合成快速提供各种具有特定生理活性的有机小分子。其中，羧酸衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中，对于这类有机小分子骨架的结构修饰为创新药物的设计与合成提供了新的机遇。到目前为止，对于各类羧酸及其衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中，对于这类有机小分子骨架的结构修饰为创新药物的设计与合成提供了新的机遇。到目前为止，对于各类α或β位取代羧酸及其衍生物的合成方法研究已经相当成熟^[1] ,但对于远程取代，比如γ位取代的羧酸及其衍生物，尽管其骨架广泛应用于药物研发中^[2],但是对于这类化合物的合成方法研究却相对滞后。而要获得这类新颖的功能小分子往往取决于新的合成方法，新的方法往往又取决于新的设计理念。本项目正是基于上述需求和合成宗旨，通过导向基团控制的不对称还原 heck反应合成γ位芳基取代的手性羧酸及其衍生物。近年来，过渡金属催化的有机反应已经发展成为构建化学键的一个重要工具。例如，因为heck反应^[3]，suzuki 反应^[4]和 negishi 反应^[5]在有机合成中的广泛应用，它们的发现者richard f. heck, akira suzuki和ei-ichi negishi教授在2010年被同时授予诺贝尔化学奖。同时，过渡金属催化的 c-h 键官能化反应^[6] ,因其具有很好的原子经济性，近年来逐渐发展成为构建有机分子的重要合成策略。远程（γ位）取代的羧酸及其衍生物作为一类重要的药物合成中间体，许多过渡金属催化的有机反应都被化学家们用于尝试合成这类重要的分子骨架。迄今为止，成功合成γ位芳基取代羧酸及其衍生物的有机合成方法可粗略概况为以下两类：

（1）过渡金属催化下二烯醇酯类化合物与芳基卤化物发生偶联反应，通过烯丙基金属配合物中间态生成γ位芳基取代羧酸衍生物。自 1998 年 miura 课题组首次报道了钯催化下芳基溴化物与α，β-不饱和醛反应生成γ-芳基α，β-不饱和醛^[7]，buchwald 课题组于2009年利用这一有机反应合成了一系列的 γ 位芳基取代不饱和环内酯^[8](图一, 方程式一)，叔戊醇作为混合溶剂用于稳定反应中生成的活性底物二烯醇酯。随后，hartwig 课题组成功报道了直接利用烯醇硅酯作为活性底物实现链状不饱和酯的 γ 位芳基化反应^[9] (图一, 方程式二)。因为这一方法是通过高活性的二烯醇酯类化合物使反应经过烯丙基金属配合物中间体发生芳基化反应，所以到目前为止这一合成策略只适用于酯类化合物，而且需要额外的还原反应才能生成相应的γ 位芳基取代酯。同时由于通过烯丙基金属配合物反应机理，反应中存在α位与γ位的区域选择性竞争副反应。

（2 ）．过渡金属催化下羧酸衍生物γ位 csp3-h 键芳基化反应伴随 csp3-h 键官能化反应的发展，不同结构类型的导向基团被成功用于合成γ位芳基取代羧酸衍生物。比如，2013 年，利用 2-吡啶磺酰基作为导向基团，carretero 课题组报道了在 pd 催化下氨基酸酯与芳基碘化物反应可生成一系列的γ位芳基取代的氨基酸酯, 但是这一反应的产率不高^[10] (图二，方程式一)。2014年，yu jin-quan 课题组利用三氟甲磺酰基作为导向基团，通过氨基酸酯与芳基硼化合物反应高产率的合成各类 γ 位芳基取代的氨基酸酯，进一步拓宽了底物兼容性^[11](图二，方程式二)。同年，施章杰课题组利用 2-吡α-氨基酸γ位的硼化反应^[12] (图二，方程式三)。值得一提的是，尽管酰胺的γ位芳基化反应没有能够被很好实现，但是酰胺结构中氨基支链上的γ位取代反应却取得了很好的成果。比如，利用 2-吡啶酰基作为导向基团，olafs daugulis 和 chen gong 课题组分别实现了胺类衍生物的γ位芳基化和烷基化反应^[13] 。另外，wang honggen 课题组利用同一导向基团首次实现了胺类衍生物更为远程的 δ 位芳基化反应^[14] 。

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

利用这两类过渡金属催化的有机反应只能够合成一系列γ位芳基取代的酯类化合物和氨基酸类化合物，因此对于远程芳基取代羧酸衍生物的合成仍存在很多问题以待解决：

（1）实现酰胺类化合物的γ位芳基化反应，尽管远程取代的酰胺类化合物在天然产物和药物合成中广泛应用，目前只有一例关于酰胺γ位芳基化的成功报道，且产率很低，而对于羧酸的远程芳基化反应研究则更为稀少。

针对上述现状与挑战，本项目通过导向基团控制的还原 heck反应来合成各类γ位芳基取代的羧酸衍生物。申请人通过在还原 heck 反应中引入导向基团，利用导向基团的配位作用使反应生成五（六）元环金属配合物中间体，从而有效的控制反应的化学和区域选择性，高效，简便的合成各类远程(γ位)芳基取代的羧酸衍生物。因此，本项目的成功将为过渡金属催化的有机反应提供一个新的反应设计思路，同时为药物创新合成提供更好的物质基础和便捷有效的合成手段。