文 献 综 述

利福平是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素。能抑制细菌DNA转录合成RNA，可用于治疗结核病、肠球菌感染等。除作为抗生素应用外，在分子生物学中可用做从细菌中去除质粒的试剂。它具有疗效显著，毒副作用小，口服吸收好等优点。我国于1972年试制成功，1974年正式投入生产^[1]。

一、利福平传统合成方法

利福平最初的合成方法是以利福霉素S-Na为原料，在四氢呋喃等溶剂中，二氧化锰存在下与甲醛、特丁胺缩合，经维生素C和稀硫酸还原，水解，制得3-甲酰基利福霉素SV（3F），然后与1-氨基-4-甲基哌嗪（侧链）缩合制得利福平粗品，再用正丁醇或丙酮重结晶得成品^[2,3]。该法生产上存在着四氢呋喃、二氧化锰、维生素C等原料来源困难、操作繁、毒性大等问题，若用其它溶剂如醋酸乙脂代四氢呋喃，则合成收率要降低5%左右，生产成本较高。1975年Marsili等^[4]报道了另一合成路线，即将利福霉素S与而羟甲基特丁胺反应，

制得噁嗪利福霉素，氯仿提取后加侧链使其转成利福平，蒸干氯仿，加丙酮结晶，制得层析纯的成品。此法优点是反应步骤少，原料简单，合成收率高，产品质量好。但未报道关键化合物二羟甲基特丁胺的制备方法。同时利福平合成一步采用氯仿，丙酮等有机溶剂，给工业生产带来不便。

现在国内、外一般采用利福霉素 SV发酵滤液,用强氧化剂三氯化铁等氧化成利福霉素S,萃取过程中使用大量浓盐酸,并用强碱苛性钠制备利福霉素 S钠盐 。 在利福平工艺技术中,利福霉素 SV是经生物合成而得,在菌种培养发酵形成的发酵滤液中,可能含有一些相关物质,如利福霉素S、 0、 R、 L、 Y等^[5]。

在中国专利1045993A中,公开了”一种利福霉素S钠盐的制备方法”,它是酸性条件下用三氯化铁氧化法,制得利福霉素S,质量仍不理想。也有的厂家采用碱性条件下標白粉氧化法制得利福霉素 S,利福霉素 S采用苛性钠法进行成盐反应,在 pH8.5~10.5条件下制得利福霉素 S钠盐。由于强碱的使用不尽合理而产生了副反应,产品质量不好控制。利福霉素 S钠盐是合成利福平重要中间体。此外,在法国专利2245631中公开的利福平制备方法,其合成过程中必须使用大过量1一甲基一4一氨基哌嗪(4~5分子),势必增大制造成本。其以加入四氢口比咯的方法来減少1一甲基一4一氨基哌嗪的用量,然而这种四氢吡咯的价格更为昂贵, 也不利于降低制造成本^[6]。

二、微反应器的研究进展