1.1 引言

1.1.1关节炎的研究背景

关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的炎性疾病，可分为数十种。我国的关节炎患者有1亿以上，且人数在不断增加。临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾、影响患者生活质量。不同的关节炎，其病因、临床表现、治疗及转归均不一。关节炎的病因复杂，主要与炎症、自身免疫反应、感染、代谢紊乱、创伤、退行性病变等因素有关。关节炎是风湿病最常见的表现之一，但有关节炎不一定有风湿病，且风湿病患者不一定出现关节炎。临床常见的关节炎主要包括以下几种：类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、感染性关节炎、创伤性关节炎、银屑病关节炎、肠病性关节炎、其他全身性疾病的关节表现包括系统性红斑狼疮、肿瘤、血液病等。[1-4]

1.1.2 目前主要的治疗药物

非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类目前临床广泛应用的解热、镇痛、抗炎药。其作用机制主要是通过抑制环氧化酶(COX),从而阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)。而PG在体内又具有广泛的生理功能。对神经系统可导致炎症与疼痛，对心血管系统可扩张肾血管，增加肾血流，尿及钠排出增加，对消化系统可抑制胃酸分泌，保护胃粘膜作用。因此，常用的NSAIDs在发挥治疗作用的同时也会引起胃肠道的刺激，从而致消化性溃疡以及产生肾毒性等不良反应。塞来昔布( celecoxib) 作为第 1 个昔布类药物于 1999 年上市，成为重磅炸弹式的原创性药物［5］。几乎同时，由默克公司推出的罗非昔布( rofecoxib) 也于 1999 年上市，是选择性更强的抑制剂［6］。依他昔布［7］( etoricoxib) 和伐地昔布［8］( valdecoxib) 则于 2002 年上市。

1.1.3 治疗药物比较

1988年旅美学者谢伟林等在Simmins博士的领导下发现了环氧化酶-2（COX-2），意识到该发现在抗炎镇痛药物研究中的重要意义[8]。非甾体抗炎药(NSAIDs)虽然具有解热镇痛，抗炎和抗风湿作用，但其不良反应涉及全身系统,尤其是胃肠道不良反应最为严重[9]，主要是胃粘膜出现溃疡、出血甚至穿孔。Vane 等[10]在 1971 年首次提出NSAIDs的疗效和毒副作用源于其对环氧化酶(COX)的抑制。20世纪90年代初发现了COX 理论[11,12]，表明COX 有两种同工酶，即 COX-1和 COX-2。COX-1 存在于大多数人体组织中(尤其是胃、肾和血小板),通过合成生理需要的前列腺素(PG)来调节细胞正常生理活性，如抑制胃酸分泌、保护胃粘膜，维持肾血流通畅及调节血小板聚集；而COX-2 的特点为存在于炎症组织，参与炎症反应，催化合成致炎的PG，从而导致组织炎症和损伤。传统的NSAIDs无选择性的抑制COX-1 和 COX-2，所以治疗作用和不良反应并存。而COX-2 抑制剂对 COX 的抑制作用有选择性，强效抑制COX-2，对 COX-1 不抑制或较少的抑制，因此，该类药物有抗炎作用，但对胃、肾无不良反应[13]。所以选择性COX-2 抑制剂的研究成为该类药物研究的热点。

1.2艾瑞昔布简介

艾瑞昔布是中国医学科学院药物研究所和江苏恒瑞医药股份有限公司共同开发的具有自主知识产权的一种环氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2 抑制剂，为化学药品第1.1 类新药［14］已经过了临床前，Ⅰ期临床、Ⅱ期临床和Ⅲ期临床药物试验，于2011年6月经国家食品药品监督管理局批准上市。化学名称为：1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮。

化学结构式为：

1.3 艾瑞昔布的合成方法

方法一原料4-甲磺酰基溴代苯乙酮是由苯甲硫醚经付氏反应、氧化硫醚成砜，溴化而得，用硼氢化钠还原得4-甲磺酰基氧化苯乙烯，后者经正丙胺胺化开环得 N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺，用等摩尔量的4-甲基苯乙酰氯酰化，胺基是被酰化的基团，保留羟基为游离形式。后者用Jones 试剂将仲醇基氧化成酮基，最后用叔丁醇钾催化环合得到艾瑞昔布。[15]