1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

1883年，knott发现安替比林具有镇痛、消炎、退热作用,可以作为医用药物以来，吡唑类化合物在农药、医药领域得到迅速发展^[1]。其中吡唑并杂环类化合物因能有效控制机体炎症而受到关注^[2]，此类化合物能抑制炎症介质p38α的产生，对tnfα和1l-1炎症细胞因子控制有明显作用^[3]。其中，3-氯-2-氰基吡嗪是合成吡唑并杂环类化合物不可或缺的关键化合物。

一、3-氯-2-氰基吡嗪传统制备方法

卤代吡嗪衍生物可以用许多方法制备，最常见的是通过用磷酰氯进行吡嗪n-氧化物的亲核卤化来获得。现在已经提出了非取代的吡嗪-n-氧化物的卤化反应机理^[4]。传统的合成方法是将氯化亚砜滴加到苯、dmf和2-氰基吡嗪中，冷却后在室温下继续反应。反应完冷却然后加入碳酸氢钠，萃取，洗涤，干燥后降压蒸去溶剂，得到3-氯-2-氰基吡嗪^[5]。该制备方法要求的反应温度较高，传统反应器达到这个温度所需成本高，且换热效率不够大，会出现局部过热现象，从而发生副反应产生副产物。此外，反应物和副产物都具有毒性，使得反应过程不安全，容易出现事故。因此，用传统方法制备3-氯-2-氰基吡嗪并不适合大规模的工业生产^[6]。

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。在医药应用上,吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效;在农药应用上,吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性,并且表现出高效、低毒和结构多样的特性。因此,吡唑类药物具有广阔的研究和开发前景。本课题所研究的3-氯-2-氰基吡嗪是合成吡唑并杂环类化合物的关键化合物。 但在3-氯-2-氰基吡嗪传统合成工艺中，有着反应温度要求较高，反应时间长，副产物多，选择性差，反应物毒性强等一系列缺点，一直制约着该化合物的合成。微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件，通常含有小通道尺寸和通道多样性，因此具有非常大的表面积和体积比率，有着极好的传质传热效果，这就避免了局部过热，混合不匀等常规缺陷，可以达到高反应温度的要求。并且微反应器可以精确控制反应条件，就可以严格控制危险品的反应配比，减少危险品的使用，提高反应的安全性。本课题将微反应器与传统工艺相融合，通过利用微反应器精确控制反应温度、精确控制反应时间、安全性高等特点，增加产物产率、纯度，减少副产物的生成，降低原料和设备成本，优化3-氯-2-氰基吡嗪的生产过程。

传统的合成方法是将苯和2-氰基吡嗪加至圆底烧瓶中，边搅拌边滴加氯化亚砜。滴毕于冰水浴中搅拌0.5 h，缓慢升至室温继续反应5 h。反应毕加入冰水淬灭反应。然后加入碳酸氢钠，用乙醚萃取。合并有机相后，用饱和盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥后过滤。然后将滤液减压蒸去溶剂，得到白色粉末状固体，即3-氯-2-氰基吡嗪。

本课题以2-氰基吡嗪为原料。通过微反应器技术，首先建立3-氯-2-氰基吡嗪的分析方法，拟使用hplc外标法分析；其次，对传统反应参数进行优化，如：温度、反应时间等，得到最优数据；再次，确定微反应器设备参数，如管径、流速、混合器类型等；最后，对器需要控制的两股液体浓度、温度，保留时间以及后处理方式等因素进行优化，得到最优参数，增加3-氯-2-氰基吡嗪的产率、纯度，减少原料成本。