摘 要

苯并咪唑是一种非常重要的有机合成中间体，在医药领域和工业领域应用非常广泛。

本课题探究了一种二氧化碳还原剂——1，2，3三甲基苯并咪唑的合成方法。参考相关文献确定了一条由邻苯二胺和羧酸合成苯并咪唑的工艺路线，并完成了1，2，3-三甲基苯并咪唑的合成。主要分三步：

第一步合成中间体2-甲基苯并咪唑，以邻苯二胺和羧酸为原料，发生分子间缩合反应；

第二步合成1，2，3-三甲基苯并咪唑碘化物，甲醇作溶剂，上一步得到的中间体与碘甲烷进行合成；

第三步以硼氢化钠还原第二步产物，得到最终产物1，2，3-三甲基苯并咪唑。

研究结果是得到目的产物，产率较高，是一条成功的工艺路线，反应条件简单，原料便宜易得，适合工业化生产。

关键词：苯并咪唑；邻苯二胺；羧酸；二氧化碳还原

Abstract

Benzimidazole is a very important organic synthesis intermediate and is widely used in the medical and industrial fields.

This topic explores a method for the synthesis of a carbon dioxide reducing agent, 1,2,3-trimethylbenzimidazole. A process route for the synthesis of benzimidazole from o-phenylenediamine and a carboxylic acid was determined with reference to relevant literature, and the synthesis of 1,2,3-trimethylbenzimidazole was completed. Mainly divided into three steps:

In the first step, the intermediate 2-methylbenzimidazole is synthesized, and an intermolecular condensation reaction occurs by using o-phenylenediamine and a carboxylic acid as raw materials;

In the second step, 1,2,3-trimethylbenzimidazole iodide is synthesized, methanol is used as a solvent, and the intermediate obtained in the previous step is synthesized with methyl iodide;

In the third step, the second step product is reduced with sodium borohydride to give the final product 1,2,3-trimethylbenzimidazole.

The research result is that the target product is obtained, and the yield is high, which is a successful process route, the reaction conditions are simple, the raw materials are cheap and easy to obtain, and it is suitable for industrial production.

Key Words: benzimidazole; o-phenylenediamine; carboxylic acid; carbon dioxide reduction

目 录

第1章 绪论 1

1.1 研究背景及意义 1

1.2 苯并咪唑及其衍生物 1

1.2.1 在医药领域的应用 1

1.2.2 在工业领域的应用 2

1.3二氧化碳的还原 3

1.3.1二氧化碳还原成甲烷 4

1.3.2 二氧化碳还原成甲醇 4

1.3.3 二氧化碳还原成甲酸 5

1.4 苯并咪唑还原二氧化碳 5

1.5 苯并咪唑当前的合成工艺 6

1.5.1 邻苯二胺和芳基碘代物反应 6

1.5.2 邻卤代乙酰芳胺与脒类化合物反应 6

1.5.3 邻苯二胺与炔烃、有机叠氮化合物反应 7

1.5.4 邻苯二胺与原酯酸反应 7

1.5.5 邻苯二胺与酰胺反应 7

1.5.6 邻苯二胺和羧酸反应 8

1.5.7 邻苯二胺和醛反应 8

1.5.8 邻苯二胺和醇反应 9

1.6 研究内容 9

1.6.1 合成工艺路线的确定 9

1.6.2 主要工作 10

1.6.3 预期目标 10

第2章 实验 11

2.1 实验试剂与仪器 11

2.2.1 实验仪器 11

2.2.2 实验试剂 11

2.2 合成 12

2.2.1 2-甲基苯并咪唑的合成 12

2.2.2 1，2，3-三甲基-1H-苯并咪唑-3-碘化物的合成 13

2.2.3 1，2，3-三甲基-1H-苯并咪唑的合成 14

第3章 实验结果与讨论 16

3.1 2-甲基苯并咪唑的合成结果 16

3.2 1，2，3-三甲基-1H-苯并咪唑-3-碘化物的合成结果 16

3.3 1，2，3-三甲基-1H-苯并咪唑的合成结果 17

3.4 产物图谱数据 17

第4章 总结 18

参考文献 19

致谢 21

第1章 绪论

1.1研究背景及意义

随着社会的不断发展，能源需求量和消耗量的日益增大，不可再生化石燃料越来越少，二氧化碳排放造成的温室效应越来越严重，能源危机问题的解决迫在眉睫，这就迫使我们寻求新的方法来获取能源，以减少化石燃料的消耗，同时减少二氧化碳的排放[^[1]]。众多的研究表明，二氧化碳的化学利用可以将二氧化碳转化为有机燃料（如烃类、醇类等），既能满足社会日益增长的能源需求，又能实现二氧化碳的有效减排[^[2]]。而苯并咪唑作为无金属、可回收利用的有机氢化物能成为很有效的二氧化碳还原剂，相对于均相贵金属还原剂能更好的降低成本，减少副产物的生成。

1.2 苯并咪唑及其衍生物的应用

图1.2 苯并咪唑结构

苯并咪唑（Benzimidazoles），是含有两个氮原子的苯并五元杂环化合物（如图1.2），国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）将其命名为1，3-苯并二氮唑，分子式为C₇H₆N₂。苯并咪唑是片状晶体，溶于水和乙醇。苯并咪唑合物因为其特殊的结构，成为多种重要有机合成中间体，广泛应用于医药卫生、工农业生产、航空航天等领域。

1.2.1 在医药领域的应用

图1.2.1.1 嘌呤结构 图1.2.1.2 VB₁₂中含有苯并咪唑环的结构

苯并咪唑环由于其特殊的芳香系结构，与生物体内的核苷酸及自然界中的嘌呤（如图1.2.1.1）、VB₁₂(如图1.2.1.2)等具有相似的结构，这使得它们很容易地与生物系统的生物聚合物相互作用，易于与生物体内的酶和受体等结合形成氢键、发生Π-Π相互作用等，使其成为优秀的药学骨架。苯并咪唑类芳香杂环化合物有多种生物活性，临床上使用含有苯并咪唑结构片段的药物众多，如抗癌、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗癫痫、抗寄生虫等，其研究与开发活跃，进展迅速[^[3]]。其优良的生物活性，可以作为组胺受体拮抗剂、抗凝血、消炎镇痛、质子泵抑制剂、抗肿瘤药物广泛应用于药学领域，具有良好的应用前景，并且已经有很多的含苯并咪唑环的药物进入临床阶段[^[4]]。

含有苯并咪唑结构的抗肿瘤药物应用最为广泛，如以二聚二苯并咪唑为母核结构的DNA拓扑异构酶抑制剂、N- (2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基) 喹唑啉-4-胺衍生物作为血管生成抑制剂、含苯并咪唑结构的蛋白激酶CK₂抑制剂、含苯并咪唑结构的化合物作为微管蛋白抑制剂，还可以作为乳酸脱氢酶抑制剂、端粒酶抑制剂等[^[5]]。

苯并咪唑类化合物具有很强的抗癌活性，第一个苯并咪唑类维甲酸代谢阻断剂利啊唑 [^[6]]，主要通过抑制维甲酸的代谢来增加其在肿瘤细胞中的浓度来达到抗癌的效果，现在主要用来治疗前列腺癌、乳腺癌等癌症。

苯并咪唑的抗炎活性也很强，目前上市的苯并咪唑类抗炎药主要有咪唑斯汀、奥拉咪唑、阿司咪唑[^[7]]等，目前药物化学研究者也在不断地对苯并咪唑基团进行修饰，希望得到疗效更好的苯并咪唑类抗炎药。

苯并咪唑的抗病毒活性，马立巴韦[^[8]]是一种含苯并咪唑结构的核苷类抗病毒药，主要用来治疗人巨细胞病毒感染，口服具有很高的生物利用度。研究发现，含有咪唑并噻二唑的苯并咪唑类衍生物大多具有抗结核病毒的活性，还需探究成药的可能性。

1.2.2 在工业领域的应用

在工业生产领域，由于苯并咪唑基含有较强的配位能力和配位构型多样性，使得含苯并咪唑基的化合物的配体化学研究日益重要，呈现出良好的发展趋势。

苯并咪唑具有Π-Π共轭结构，在紫外-可见光区域表现出较强的吸收特征，其使得苯并咪唑衍生物尤其是金属配合物具有良好的光致发光和电致发光能力^[[9]]。如苯并咪唑衍生物与锌离子配位形成配合物，因为其良好的荧光性质、导电性能还有生物活性，可应用于发光材料、化学催化等领域^[[10]]。具有较高发光效率和优良载流子传输性能的苯并咪唑类化合物因其在光电材料领域具有广阔的应用前景而倍受研究者的重视。此外，因为苯并咪唑具有良好的热稳定性，而成为有机耐高温发光材料的研究热点，尤其在有机太阳能电池领域具有良好的发展前景。

苯并咪唑还可以作为缓蚀剂。苯并咪唑及其衍生物是铜、铝、碳钢等金属在酸性条件下的优良缓蚀剂。苯并咪唑环上的两个N原子具有很强的活性，可以附着在金属表面，可以在酸洗金属设备时有效地抑制这些酸对金属设备的腐蚀，而且苯并咪唑是低毒性的，可以广泛地应用在缓蚀剂上。

聚苯并咪唑可以成为理想的载体材料，磷酸掺杂型聚苯并咪唑因其两性结构能完成质子传导过程而可以作为电解质膜材料^[[11]]。含有苯并咪唑集团的聚酰亚胺树脂由于具有优异的综合性能，包括较高的耐热性、良好的机械性能、尺寸稳定性及电气绝缘性能而被广泛应用于高技术领域^[[12]]，是一种非常有前景的功能新型材料，应用于航空航天领域。聚苯并咪唑由于其瞬间耐高温性能优良，在538℃不分解很早就应用于耐高温粘结剂，对许多金属及非金属均有良好的粘合性能^[[13]]。

苯并咪唑金属配合物可以作为催化剂，由于苯并咪唑环具有Π-Π相互作用，可以与其金属配合物通过氢键、Π-Π堆积作用形成许多新型的超分子化合物^[[14]]。苯并咪唑可以与金属离子结合形成类似金属蛋白或金属酶的活性中心，这些活性中心起着非常重要的作用，广泛应用在多酚氧化酶、碳酸酐水解酶、超氧化物歧化酶中。常见的与苯并咪唑配位的金属离子有铜、铁、钴、锌等。因特殊结构而具有特殊催化活性的苯并咪唑金属配合物，在催化领域得到了广泛的研究与应用。

二氢苯并咪唑类化合物具有较强还原性，可用于某些化学还原，还原后的离子化合物加氢很容易恢复成原来的苯并咪唑，从而实现可回收循环利用。苯并咪唑作为非金属可回收的有机氢化物，可以为某些化学还原节省很多原料以及能源。

1.3 二氧化碳还原

随着人们对化石燃料消耗量的增加，二氧化碳排放量日益增加，导致全球气候变暖，温室效应导致的环境危机也越来越严重，不断给社会造成威胁；而且化石燃料是不可再生资源，随着人们的不断开采，化石能源的枯竭是不可避免的，大部分研究表明，化石能源将在本世纪被消耗殆尽，这就迫使我们寻求新的环境友好型能源。而二氧化碳的资源化利用将是一个不错的选择，特别是化学还原，将二氧化碳还原为碳氢化物，作为能源实现碳循环。

二氧化碳的化学还原方程式如下：

1.3.1 二氧化碳还原成甲烷

将二氧化碳还原成甲烷是一种直接有效的实现碳循环的方式。但由于二氧化碳的能级低，惰性大，难以活化，需要更高要求的反应条件和新型催化剂才能完成反应。常用的方法有电化学法、生物还原法等。电化学法一般是在铜作催化剂和外加电源条件下，但由于能耗大、效率低、催化剂选择性不高活性不稳定等原因还没有大规模应用，还需要开发活性更高的催化剂才能更好地利用电化学将二氧化碳还原为甲烷。生物还原包括微生物还原和酶还原：微生物还原是产甲烷菌利用无机或有机化合物无氧发酵为甲烷等，最广泛的应用就是沼气池发酵生物质产生沼气；而酶还原就是利用二氧化碳酶还原，还有待研究。

1.3.2 二氧化碳还原成甲醇

二氧化碳加氢制甲醇也是一种利用率较高的还原方式。反应机理是二氧化碳与氢气直接作用生成甲醇，由于二氧化碳的化学惰性，需要适当提高反应温度，选择活性较高的催化剂。催化剂主要分三种：铜基催化剂、贵金属负载催化剂和其他种类催化剂，目前主要还是用铜基催化剂，因其成本低、性能高。国内二氧化碳加氢制甲醇转化率还比较低，只有15%~20%，存在的技术问题在于催化剂的选择性和反应活性较低，而且氢气的制取耗费比较大，需要通过化学原料或者电解水来制取，这可能是制约二氧化碳加氢制甲醇工业化生产的关键因素了^[[15]]。

1.3.3 二氧化碳还原成甲酸

二氧化碳化学还原成由可再生能源驱动的液体燃料（如甲酸）将彻底改变未来的能源格局。通过氢化物转移的二氧化碳还原被认为是将二氧化碳转化为可用燃料的最有希望的方法之一，过渡金属（TM）氢化物是非常不错的选择。强TM氢化物通常涉及到Ru和Pt等贵金属。虽然许多过渡金属催化和偶联的配合物能够有效地将二氧化碳还原成甲酸盐，但是均相贵金属催化剂的高成本有效地阻碍了由这些配合物催化的发展——从二氧化碳生产可利用的燃料。而且，金属基电催化剂的选择性通常是有限的，因为有副产品如一氧化碳和氢气形成。由于一氧化碳和氢气难以储存和运输，而甲酸盐（和甲酸）由于其毒性低，易于运输和直接处理成为有前景的能量载体候选物^[[16]]。还有一种无金属和可回收的有机氢化物——苯并咪唑，直接类似于存在的基于咪唑的辅助因子5,10-亚甲基四氢甲基喋呤氢化酶，被认为是有希望的氢化物供体^[[17]]。完全不含金属的有机氢化物苯并咪唑作为贵金属基氢化物供体的可能性替代物，以催化方式有效地将二氧化碳还原成可用的燃料。

1.4 苯并咪唑还原二氧化碳

苯并咪唑有机氢化物用于二氧化碳还原成甲酸盐。许多先前的研究表明，苯并咪唑基有机氢化物是潜在的强氢化物供体。有研究已经证明了二氢苯并咪唑有机氢化物（1,3-二甲基-2,3-二氢-1H-苯并咪唑衍生物）能够在DMSO溶剂中化学还原二氧化碳至甲酸盐。溶剂的选择理由是2方面：（i）它是一种有助于稳定带电产物（苯并咪唑阳离子和甲酸盐）的极性溶剂，虽然不含酸性质子（如甲醇和水），但可防止氢化物发生氢析出反应；（ii）苯并咪唑氢化物和CO₂ 均可充分溶于DMSO 。该反应进行是在没有生物酶、牺牲路易斯酸或碱以活化底物或还原剂的情况下进行的[^[18]]。具体是将苯并咪唑鎓阳离子（1,3-二甲基-1H-苯并咪唑3-鎓衍生物）电化学转化为其相应的有机氢化物。此路线证明了能够将氢化物离子转移到二氧化碳，并且能够以电化学方式实现氢化物的再生[^[19]]。

无金属可回收的有机氢化物还原二氧化碳的线路图如下：

图1.4 无金属可回收有机氢化物回收二氧化碳

研究表明，二氢苯并咪唑1，2，3-三甲基-1H-苯并咪唑的还原性较好，所以我们选择1，2，3-三甲基-1H-苯并咪唑作为二氧化碳还原剂，进行它的工艺合成路线的研究

1.5 苯并咪唑的合成工艺

苯并咪唑作为精细化工中的重要中间体，在工农业业生产上也具有广泛应用，还可以作为二氧化碳还原剂将二氧化碳还原为甲酸盐，缓解能源危机，具有广阔的市场应用前景。苯并咪唑的合成是有机合成方法学的一项重要内容，具有许多合成路线。通过广泛查阅文献资料，在此总结出八条苯并咪唑合成路线。

1.5.1 邻苯二胺与芳基碘代物反应

以邻苯二胺、芳基碘代物和一氧化碳为原料，在钯催化剂催化条件下，发生分子间缩合反应，生成苯并咪唑类化合物（图1.4.1），转化率高达98%，该反应最早是在1993年由Wilson等人研究下完成的[^[20]]。该反应原子经济性较高，反应原料方便易得，但要在140℃的高温下反应，对设备要求高，限制了大规模的应用。

图1.5.1 钯催化三组分缩合反应

1.5.2 邻卤代乙酰芳胺与脒类化合物反应

以邻卤代乙酰芳胺与脒类化合物为原料，在溴化铜作催化剂下，发生分子间的缩合，生成苯并咪唑衍生物，该反应是由Fu等在2008年提出的[^[21]]。该反应是在铜和碱的共同作用下，发生 C-N偶联反应，变分子间缩合为分子内缩合，降低了反应难度，反应在90-120℃下进行，转化率高达89%。