摘 要

莫西沙星是第四代合成8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，与之前三代的喹诺酮累抗菌药作对比，莫西沙星具有更高的抗菌活性，更广的抗菌谱，临床应用上主要用其盐酸盐。最近几年，由于抗生素滥用，导致其他抗生素杀菌效果更差，作为新一代喹诺酮类药物，莫西沙星的市场需求大。

本设计旨在设计年产3000万支盐酸莫西沙星滴眼液的车间工艺设计。设计内容包括工艺流程的确定、物料和能量的相关衡算、设备的选型和计算、工艺及设备的初步布置和厂房建筑形式及尺寸。本次设计严格按照《药品生产质量管理规范》（GMP）要求进行车间工艺设计。通过考察国内外关于盐酸莫西沙星和滴眼液车间工艺设计等相关文献资料，确定了工艺流程并在物料和能量衡算的基础上对生产设备进行了选型，完成了车间平面布置设计。

关键词：盐酸莫西沙星；滴眼液；车间设计

Abstract

Moxifloxacin is the fourth generation of synthetic 8-methoxy fluoroquinolone antibacterial agent. Compared with the previous three generations of quinolone antibacterial agents, moxifloxacin has higher antibacterial activity, broader antibacterial spectrum, and clinical application. Use its hydrochloride. In recent years, due to the abuse of antibiotics, the antibacterial effect of other antibiotics has been worse. As a new generation of quinolones, moxifloxacin has a large market demand.
This design aims to design a workshop process design with an annual output of 30 million moxifloxacin hydrochloride eye drops. The design includes process determination, material and energy related accounting, equipment selection and calculation, process and equipment preliminary layout, and plant building form and size. This design is in strict accordance with the GMP requirements for workshop design. By examining the relevant literatures on the process design of moxifloxacin hydrochloride and eye drops workshops at home and abroad, the process flow was determined and the production equipment was selected on the basis of materials and energy balance, and the layout layout of the workshop was completed.

Key words: Moxifloxacin hydrochloride；Eye drops；Workshop design

目录

摘要 II

Abstract III

第1章 绪论 1

1.1 设计的目的和意义 1

1.2 盐酸莫西沙星滴眼液相关介绍 1

1.2.1莫西沙星简介 1

1.2.1.1莫西沙星结构图 2

1.2.1.2莫西沙星系统化学名称^[4] 2

1.2.1.3名称、实验式、分子量、CAS号^[5] 3

1.2.1.4药理作用 3

1.2.2 剂型选择及其特点 3

1.3 产品设计 3

1.3.1 设计要求 3

1.3.2 设计处方 4

1.3.3 设计原则 4

1.3.4 设计依据 4

1.3.5设计的范围 4

第2章 工艺设计 5

2.1 制备工艺与工艺流程图 5

2.2 注射用水的制备 6

2.3药用滴眼剂瓶的灭菌与转运 6

2.4 滴眼液的配制 6

2.4.1配液过程 7

2.5 滴眼液的过滤和除菌过滤 7

2.6 滴眼液的灌装 7

2.7 滴眼液的灯检 7

2.8 滴眼液的质量检查 8

2.9 贴标与包装 9

2.10方案确定 9

2.10.1生产天数的确定 9

2.10.2生产班制的确定 9

2.10.3.班处理量的计算 9

2.11车间定员 9

第3章 工艺计算 11

3.1 物料衡算 11

3.1.1 物料衡算的依据 11

3.1.2衡算基础 11

3.2滴剂瓶、原料计算 12

3.2.1滴剂瓶计算： 12

3.2.2原料计算： 12

3.3能量衡算 13

3.4 管道计算 13

第4章 设备选型与计算 14

4.1 配液罐 14

4.2 灌装机 15

4.3 VHP型常温灭菌传递柜 15

4.4 多效蒸馏水机 16

4.5 灯检机 17

4.6贴标机 18

4.7 主要设备一览表 19

第5章 车间布置 20

5.1 厂址选择 20

5.2 车间布置 20

5.3 洁净区 21

5.4通风、空调与净化 22

5.4.1 送风方式及其选择 22

5.4.2 空气来源选择 22

5.5 防火与防爆 22

参考文献 23

致谢 24

第1章 绪论

1.1 设计的目的和意义

滴眼剂是指用于预防或诊断眼部疾病的药制成的透明溶液或悬浮剂。滴眼液在制造和储存过程中应符合以下相关规定：

(1) 多数情况下滴眼剂应在无菌条件下制备，所用到的工具和容器应进行清洁和消毒，注意避免操作过程中的污染，如果有需要可以添加抑菌剂等附加剂。(2) 用于角膜创伤和手术的滴眼液应通过灭菌程序制备，分开置于单剂量灭菌容器内严封，或者选择适当方式灭菌，但不应加抑菌剂或缓冲剂。(3) 用于制备滴眼剂的溶剂应满足注射溶剂的要求。(4) 除非另有说明，滴眼液与泪液等渗，还应根据需要调节 pH 值。(5) 如果滴眼液为混悬液，则悬浮颗粒应容易摇匀，最大颗粒尺寸不应超过 50μm。(6) 滴眼剂容器应无毒且清洁，不应与药物或添加剂进行物理化学反应。

本次设计的目的是通过调查众多滴眼液的生产过程，设计一条符合 GMP 要求可以大批量生产盐酸莫西沙星滴眼液的车间流水线。此外，还对盐酸莫西沙星滴眼液的生产工艺进行了探讨，从而保证了盐酸莫西沙星滴眼液的质量。此外，通过此次设计，我从制药工程实践和理论的使用和从生产车间的工艺规划的学习中了解了制药的方法和理论，通过对生产过程中可能遇到的问题和各种滴眼液车间设计的方案进行分析，最后得到完美的解决方案，实现了全面细致的车间设计方案。

本设计建立在 GMP，药剂学，制药工程还有相关科学理论和工程基础上。该设计将按照严格要求，在本人的能力水平范围内设计一个安全、高效、经济的盐酸莫西沙星滴眼液车间生产工艺。

1.2 盐酸莫西沙星滴眼液相关介绍

1.2.1莫西沙星简介

莫西沙星是第四代合成 8- 甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，临床主要用其盐酸盐。本品最初由德国拜耳公司研制，于 1999 年在德国上市，在 2002 年时，在我国上市其片剂，商品名为“拜复乐”，目前还有胶囊及注射液滴眼液等剂型上市^[1]。

莫西沙星是广谱类抗菌药，与之前三代的喹诺酮累抗菌药作对比，莫西沙星具有更高的抗菌活性，更广的抗菌谱，其对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌和非典型微生物(支原体、衣原体、军团菌) 都具有强大的抗菌活性，另外，对于耐 β- 内酰胺类、大环内酯类抗生素的菌种，本品也有杀菌效果^[2]。

莫西沙星的生物利用度高，以片剂口服，药物可快速在胃肠道进行吸收，无首过效应，平均吸收时间为 2.4h，约 3h 血药达峰值浓度，在健康的人体内，生物利用度可达 86%-92%^[3]。

1.2.1.1莫西沙星结构图

图1.1 莫西沙星( Moxifloxacin)结构式

1.2.1.2莫西沙星系统化学名称^[4]

1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7- [（4AS，7AS）-八氢代-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基] -4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸酸性盐酸盐。
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7- [（4AS，7AS）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基] -4-氧代-3-喹啉单盐酸盐。
（4AS顺式）-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基] -4-氧代-3-喹啉羧酸单盐酸盐。
1-环丙基-7- [（S，S）-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基] -6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。
7- [（4AS，7AS）-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基] -1-环丙基6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。

1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride .

1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxo-3-quinolinecarboxylic monohydrochloride .

(4aS-cis)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[-octahydro-6H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl]-4-oxo-3-quinolinecarboxylic monohydrochloride .

1-cyclopropyl-7-[(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-6-fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride.

7-[(4aS,7aS)-octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.

1.2.1.3名称、实验式、分子量、CAS号^[5]

莫西沙星 C21H24FN3O4 401.4 [151 09609-2]

盐酸莫西沙星 C21H25ClFN3O4 437.9 [186826-86-8]

1.2.1.4药理作用

盐酸莫西沙星与其他喹诺酮类药物的不同之处在于它在 8 位含有甲氧基，使其具有对革兰氏阳性和阴性菌、厌氧菌、抗酸菌、军团菌和衣原体以及支原体拥有有广谱抗菌活性。 7 位含有的吡咯烷基使其在尿液中的溶解度增高，在随尿液排出人体的同时不容易形成结晶尿^[6]。
常用的青霉素类药物、头孢类药物、糖肽类药物、大环内酯类药物及四环素类药物,对其产生耐药的菌种，由于耐药机制不同，本品仍拥有较好的耐药活性。据研究，其 7位的氮双杂环结构能有效阻止 8 位结构活性的流出，阻止细菌对药物的主动排外，因此而减少耐药菌株的产生^[7]。

根据 WHO2011 年抗菌药物限定日剂量值计算药物的使用频率,按用药频率进行排序，莫西沙星排在第 10 位^[8]。这些排在前 10 位的药物，主要是用于呼吸道疾病、胃肠道疾病等，与临床疾病谱相关。在临床上，莫西沙星主要用于治疗呼吸系统感染、皮肤软组织感染。如:社区获得性肺炎、慢性支气管炎的急性发作等^[9]。

1.2.2 剂型选择及其特点

通过把药品加工成方便病人使用和医疗用途及运输的给药形式，我们管这种给药形式称为药物剂型^[10]。常见的剂型有注射剂、滴眼剂和片剂等。一种药物可以制成许多不同的剂型。药物机型上的差别，药物的含水与否以及其制备工艺的差别都会使药物的效果变得不一样。因此为了最大限度的发挥一种特定药物的疗效，我们需要根据该种药物的性质和用此药的目的，将此药物制成适合的剂型^[11]。

我设计的题目所给定的剂型为滴眼液。它的特点是容易配制、价格较低、使用方便、人们易接受,是治疗眼部疾患的安全、有效的眼用剂型.正常眼睛中所含的泪液为 7μL,不眨眼时最大容纳 30μL，通常眨眼时只能保持 10μL，故而滴眼剂理想的给药体积是 5-10μL.滴眼剂的药物浓度越高，给药体积越小。

1.3 产品设计

1.3.1 设计要求

（1）符合盐酸莫西沙星滴眼液产量要求。

（2）符合生产过程中水电平衡要求。

（3）符合投资利益最大化的经济收益上的需求。

1.3.2 设计处方

从其他药厂考察到的盐酸莫西沙星滴眼液处方中各成分及含量如下：

表1.1 处方成分含量表

有效成分为盐酸莫西沙星，氯化钠是等渗调节剂，硼酸和氢氧化钠为缓冲液用于调节pH。

依据该处方所配得滴眼液中有效成分盐酸莫西沙星浓度16.35g÷3000ml=0.00545g/ml。

1.3.3 设计原则

依据设计的生产规模，采用在无菌环境下自动化程度高的生产线。

设计的生产车间要具有一定的合理性、先进性以及可行性。

在设计的要求范围内花最少的钱建设出性价比最高的厂区。

1.3.4 设计依据

依据武汉诺安药业滴眼剂设计规程和盐酸莫西沙星滴眼液工艺验证方案。

1.3.5设计的范围

物料衡算、主要设备的设计及附属设备的计算及选型，年产 3000 万支盐酸莫西沙星滴眼液的车间设计。包括工艺流程设计，车间管道布置设计，车间平面设备布置设计。及非工艺设计的定岗定员和三废处理等。

第2章 工艺设计

2.1 制备工艺与工艺流程图

取 327g 盐酸莫西沙星和 180g 硼酸加入 50kg 注射用水（60℃）在配液罐中搅拌使溶解，再取 408g 氯化钠溶于 1kg 注射用水（60℃）中，并缓慢加入配液罐中，搅拌使混合均匀，再取 40g 氢氧化钠溶于 1kg 常温注射用水，向配液罐中缓慢加入调节 PH 至 6.6-7.0。称取药液重量，补加注射用水定容至 60.60 kg 并搅拌。药液经两级 0.2μm 除菌过滤器过滤除菌并灌封。

A级洁净区

B级洁净区

图2.1盐酸莫西沙星滴眼剂制备工艺流程图

2.2 注射用水的制备

本设计中注射用水的制备采取综合法来制备，具体步骤如下^[12]：

图2.2注射用水制备流程图

2.3药用滴眼剂瓶的灭菌与转运

在 C 级区将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）放入 VHP 无菌传递舱内，操作人员确认相应控制参数启动机器开始灭菌。待低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶灭菌结束后，在 B 级洁净区使用灭菌小车将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶存放到暂存架上，每批生产前由灌装人员使用推车将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶转运至灌装旋盖间待用。

2.4 滴眼液的配制

表2.1 生产处方（以标准批量20000瓶计算）

在物料的准备过程中，按盐酸莫西沙星滴眼液的处方准确计算出原辅料的用量，原料盐酸莫西沙星折干折纯后投料，含量超过 100% 的按照 100% 计算。

投料量计算公式：

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