摘 要

塞来昔布是一种生物药剂，被归类为Ⅱ类药物，在水中溶解度很低，它的物理性质使得用它做成口服制剂的生物利用度很低，而且在不同条件下吸收效果也大不相同。自从塞来昔布被广泛应用于临床以来，很多国内外的药剂师都在尝试各种实验，试图找到方法来提高塞来昔布的溶解度，改善塞来昔布的溶出性，但是结果都不尽人意。所以，怎么来改进塞来昔布的溶出性，通过提高塞来昔布在胃肠道内的溶解度，从而提高塞来昔布作为制剂的生物利用度，是对塞来昔布在临床上应用的改革性突破。因此制备塞来昔布纳米粒，探析塞来昔布纳米载药系统治疗癌症疾病的用药规律是非常重要的。

本课题旨在运用采用纳米粒沉淀法，制备塞来昔布纳米粒，以包封率、载药量为指标，重点考察给药量、温度、有机相与水相体积比对包封率和粒径的影响，然后对筛选出的变量（给药量、温度、有机相与水相体积比）用正交试验设计方法进行验证，选出最优的处方工艺。用粒度分析仪测定在最优处方工艺条件下所制纳米粒的粒径分布和Zeta电位，采用透射电镜考察它的表观形态及粒径，同时考察纳米粒的体外释药行为和稳定性。

研究结果表明最优处方工艺为塞来昔布3.2mg，mpeg2000-pdlla4000 48mg，1ml乙腈溶解，用1ml针管滴加进5ml水溶液中，25℃搅拌12h，塞来昔布最大吸收波长选择253nm。所制纳米粒的包封率和粒径分别为（66.22±0.23）％、（32.58±0.3）nm（n＝3），分散度为（0.196±0.01）nm，Zeta 电位为（-11.5±0.5）mV；电镜下观察纳米粒大小均一，形状均呈球状或椭圆形；在4 ℃条件下纳米粒放置7天内性状均稳定。结论：用最优处方成功制得塞来昔布纳米粒，且纳米粒较稳定。

关键词：塞来昔布；PLGA-PEG嵌段共聚物；纳米粒；正交试验设计；紫外分光光度计

Abstract

Celecoxib is a biological agent that is classified as a class II drug. It has a low solubility in water. Its physical properties make it a low bioavailability for oral preparations, and its absorption under different conditions. Very different. Since celecoxib has been widely used in clinical practice, many pharmacists at home and abroad have tried various experiments to find ways to improve the solubility of celecoxib and improve the dissolution of celecoxib, but the results are not Satisfactory. Therefore, how to improve the dissolution of celecoxib, by increasing the solubility of celecoxib in the gastrointestinal tract, thereby increasing the bioavailability of celecoxib as a preparation, is clinically applied to celecoxib. A breakthrough in reform. Therefore, it is very important to prepare celecoxib nanoparticles and to explore the drug regimen of celecoxib nano drug-loading system for treating cancer diseases.

This project aims to prepare celecoxib nanoparticles by nanoparticle precipitation method. The encapsulation efficiency and drug loading amount are used as indicators. The dosage, temperature, organic phase and aqueous phase volume ratio are used to investigate the encapsulation efficiency. The influence of particle size, and then the selected variables (dosage amount, temperature, organic phase and water phase volume ratio) were verified by orthogonal test design method, and the optimal prescription process was selected. The particle size distribution and zeta potential of the nanoparticles prepared under the optimal formulation conditions were determined by particle size analyzer. The apparent morphology and particle size of the nanoparticles were investigated by transmission electron microscopy. The in vitro release behavior and stability of the nanoparticles were also investigated.

The results showed that the optimal prescription process was celecoxib 3.2mg, mpeg2000-pdlla4000 48mg, 1ml acetonitrile dissolved, added to 5ml aqueous solution with 1ml syringe, stirred at 25 °C for 12h, the maximum absorption wavelength of celecoxib was 253nm. The encapsulation efficiency and particle size of the prepared nanoparticles were (66.22±0.23)%, (32.58±0.3) nm (n=3), the dispersion was (0.196±0.01) nm, and the Zeta potential was (-11.5±0.5). mV; under the electron microscope, the size of the nanoparticles was uniform and the shape was spherical or elliptical; the morphology of the nanoparticles was stable within 7 days at 4°C. Conclusion: The celecoxib nanoparticles were successfully prepared by the optimal formulation, and the nanoparticles were stable.

Key words：Celecoxib; PLGA-PEG block copolymer; Nanoparticles; Orthogonal experimental design; Ultraviolet spectrophotometer

目录

第一章 绪论 1

1塞来昔布研究概况 1

1.1塞来昔布的药效研究 1

1.1.1抗肝癌作用 1

1.1.2抗食管癌作用 2

1.1.3治疗类风湿性关节炎作用 2

1.2塞来昔布临床应用 3

1.2.1对骨关节炎的治疗 3

1.2.2对类风湿关节炎的治疗 3

1.2.3对其他疼痛的治疗 3

1.2.4对抗肿瘤的治疗 3

1.3塞来昔布的药理研究 3

1.3.1塞来昔布的合成 4

1.3.2塞来昔布的药理作用 4

1.4塞来昔布的副作用 4

1.4.1消化道副作用 4

1.4.2心血管及肾脏副作用 5

1.4.3肝脏副作用 5

1.4.4超敏性副作用 5

2纳米药物制剂研究概况 5

2.1纳米药物制剂的类型 6

2.1.1纳米乳液 6

2.1.2固体脂质纳米粒 6

2.1.3聚合物纳米粒 6

2.1.4纳米凝胶 6

2.1.5纳米药物结晶 7

2.2纳米药物制剂的优势 7

2.2.1增加药物的靶向性 7

2.2.2增加药物的生物利用度 7

2.2.3改善药物的稳定性 8

2.3纳米药物制剂在临床中的应用现状 8

2.3.1改善难溶性药物的口服吸收 8

2.3.2靶向和定位释药 8

2.3.3生物大分子的特殊载体 9

第二章 塞来昔布纳米粒的制备与表征 9

1塞来昔布的体外分析学的建立 9

1.1塞来昔布标准储备液的配置 9

1.2全扫描确定塞来昔布的最大吸收波长 10

1.3标准曲线的建立 11

2 载药mPEG-PLA纳米粒的制备及表征 12

2.1仪器与材料 12

2.2纳米粒沉淀法制备载塞来昔布纳米粒 13

2.2.1空白纳米粒的制备 13

2.2.2载塞来昔布纳米粒的制备 13

2.2.3包封率和载药量的测定 13

2.2.4纳米粒的处方优化 13

2.2.5 mPEG-PLA纳米粒的表征 15

2.2.6纳米粒稳定性考察 18

2.2.7载药纳米粒的体外释放实验 19

3 结果与讨论 20

3.1实验结果分析 20

3.2讨论 20

参考文献 22

致谢 24

绪论

1塞来昔布研究概况

塞来昔布（Celecoxib）的分子式为C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S，分子量为381．38，是一种非甾体抗炎药，在临床上大多为胶囊剂，内容物为白色粉末，临床主要应用于缓解急慢性骨关节炎、缓解类风湿性关节炎和治疗成人急性疼痛，但是会对心血管和胃肠道造成一定的风险。环氧合酶-1（COX-1）是一种有胃肠道保护作用的生理酶，由于塞来昔布不会抑制它的作用，所以塞来昔布的胃肠道不良反应风险要比传统非甾体镇痛药低很多。塞来昔布不溶于水，易溶于二氯甲烷，乙酸乙酯等有机溶剂。它是第一个用于临床的环氧化酶-2（COX-2）的选择性抑制剂，能特定地抑制COX-2的产生，塞来昔布的水溶性很差，在每毫升水中的溶解度为3～7微克。溶出度低导致塞来昔布在口服制剂中生物利用度低，且在不同条件下吸收差异也很大，所以一般情况下塞来昔布在体内会被限制吸收。研究发现塞来昔布对多种肿瘤细胞的增殖都有显著的抑制作用^[1]，因此用它辅助肿瘤治疗这一用法也被逐渐受到重视。塞来昔布对癌症的抑制作用目前正处在研究中，且联合其它化疗药对癌症的影响及作用机制的相关文献较少。

因此，探析塞来昔布纳米载药系统治疗癌症疾病的用药规律，有助于临床用药安全，也可以为新药研发提供支撑。

1.1塞来昔布的药效研究

大量实验研究表明，塞来昔布具有多种有益于人体健康的药理作用，且它的胃肠道不良反应造成的危害要比传统非甾体镇痛药低很多^[2]，故可广泛应用于临床治疗。但是由于其水溶性低，近些年来，国内外学者一直致力于研究如何提高塞来昔布在体内的生物利用度。

1.1.1抗肝癌作用

塞来昔布对COX-2有特异性的抑制作用，詹磊^[3]等通过建立小鼠实验模型，并对其进行试验，结果表明，塞来昔布能明显降低PD-1在肿瘤组织中的表达，塞来昔布与PD-1抗体都能让Treg细胞的数量在肿瘤组织及其外周血中明显减少，同时让CD8 T细胞的数量在特定范围内明显增多。这些现象表明，塞来昔布确实对肿瘤有抑制作用，它会影响肿瘤免疫，从而来发挥抗肿瘤的效果，并且它调节肿瘤免疫的作用机制极大程度与PD-1抗体相似。与此同时，詹磊等还通过分离了小鼠PBMC进行体外实验，来对塞来昔布的作用机制开展进一步探究。结果显示，塞来昔布能明显使小鼠PBMC里的PD-1、COX-2、CD8及Foxp3水平降低，但是转染了PD-1 siRNA后的PBMC并不能进一步降低CD8及Foxp3水平。由上述结果可得知，COX-2与PD- 1在HCC患者肿瘤组织中都有明显增高。塞来昔布可以降低PD-1在特定部位的表达水平，这种机制极大可能就是塞来昔布调节肿瘤免疫的方式，进而发挥抗肝癌作用。

1.1.2 抗食管癌作用

我国恶性肿瘤中最常见一种的是食管癌，它的产生和进化过程特别复杂，原理尚未明确。目前COX-2与MMP-14在乳腺癌等患者中有一点点研究，但关于食管癌发病的影响还没有被报道过。蔺茹君等^[4]通过培养人食管癌ECa109细胞系(上海中国科学院细胞库)，探究COX-2和MMP-14可能存在的作用机制，其目的是为了食管癌靶向药物的普遍应用提供新的实验依据。实验结果表明塞来昔布会对ECa109细胞的增殖产生显著抑制作用，并且塞来昔布作用时间的加长和浓度的增加都与抑制率成正比，表明塞来昔布会随着时间和浓度的改变而改变对食管癌细胞的抑制作用^[5]。同时，食管癌细胞MMP-14蛋白表达会被塞来昔布抑制，目前初步推测为塞来昔布抑制COX-2蛋白的表达进而让MMP-14蛋白的表达被调控。总的来说，塞来昔布的确具有抗食管癌的作用。通过研究塞来昔布对COX-2和MMP-14蛋白在食管癌ECa109细胞的增殖过程中产生的影响，极大可能在抗食管癌的临床治疗上提供坚实基础。

1.1.3治疗类风湿性关节炎作用

非甾体类抗炎药物指的是不含有甾体结构的抗炎药，塞来昔布是就是其中一种但区别于常规的非甾体类抗炎药物。在对类风湿性关节炎患者进行诊疗的时候，常规的非甾体类抗炎药物会有效减轻患者的痛苦，但是有几率发生严重的不良反应^[6]。塞来昔布对环氧酶-2（COX-2）有特异性抑制的作用，既能够消炎止痛，并且还不会发生严重的胃肠药物不良反应。邵飞^[7]选取40例此类疾病患者作为研究对象来进行观察实验，这些患者都是池州市人民医院在2014年1月到2018年4月收录的患者，将他们随机均分为参照组和试验组，通过实验结果显示，进行常规治疗的参照组患者治疗效果不及服用塞来昔布口服胶囊的试验组患者，且很多症状的改善情况都比试验组患者差。因此说明，塞来昔布的口服胶囊制剂会提高类风湿性关节炎患者的治疗效果，对这种疾病的治疗能发挥很好的作用。

1.2塞来昔布临床应用

1.2.1 对骨关节炎的治疗

骨关节炎是临床上很常见一种疾病，其病理特征主要是让关节软骨退化，表现出疼痛和部分功能产生障碍的症状。每天口服100mg塞来昔布，服用两次后3小时血药浓度就会达到最高。服药后，骨关节炎患者的关节疼痛感和一些对应的症状很快就会得到缓解。特别是在治疗膝关节骨关节炎患者的时候，不仅药效发挥很快，而且功效持续时间很长，能快速改善膝关节部分的症状^[8]。

1.2.2 对类风湿关节炎的治疗

类风湿关节炎是一种慢性的系统性疾病，主要症状是小关节部分充血和肿大，并伴有疼痛，口服塞来昔布能让患者减轻疼痛感，其他的症状也能得到缓解。自从在美国上市后，有很多例关节炎患者在服用之后的病情好转，所以证实了塞来昔布对类风湿关节炎有一定的疗效^[9]。

1.2.3 对其它疼痛的治疗

在受到内外源性损伤刺激后，免疫细胞会产生一定的COX-2，从而产生一些物质引发炎症并造成疼痛。塞来昔布会对COX-2产生特异性的抑制作用，因此，塞来昔布对于其他类型的疼痛也有良好的止痛作用。

1.2.4 对抗肿瘤的治疗

阅读文献得知，Raymond^[10]首先提议要抑制COX-2在大肠肿瘤形成中的效能。COX-2在大多数肿瘤中都存在超表达的情况。在报道^[11]中得知，家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者们每天服用两次塞来昔布，每次100mg，不久后，他们的大肠息肉数比服用药物之前减少了很多，同时发现，在胃肠道中几乎没有COX-2表达，但是当大肠发生癌变时，胃肠道中的COX-2表达水平明显提高。由上述实例知道，塞来昔布对于FAP里面的息肉数具有遏制作用。塞来昔布通过抑制COX-2产生，来对良性肿瘤甚至是部分晚期肿瘤发挥预防和对抗效果。

1.3塞来昔布的药理研究

塞来昔布商品名为西乐葆，作为一种新型非甾体抗炎镇痛药，它的选择性使其能对环氧化酶-2（COX-2）产生抑制作用，从而达到消炎、止痛的作用，但是它又不同于传统非甾体抗炎镇痛药。环氧化酶-1（COX-1）是一种保护胃肠道的生理酶，塞来昔布不会抑制COX-1的活性，所以塞来昔布在使用时发生不良反应风险会明显低于传统非甾体抗炎镇痛药。由此可知，研究塞来昔布药理作用，对于提高塞来昔布在临床治疗上的效用具有重要意义。

1.3.1塞来昔布的合成

塞来昔布的合成路线很多，我选择的 是其中一条较为简易的路线。据相关文献报道^[12]，以乙醇为溶剂，用甲醇钠来催化，再加入三氟乙酸乙酯、对甲基苯乙酮来一起反应合成4，4，4-三氟-1-(4-甲苯基)-1，3-丁二酮，合成的物质是一种中间体。中间体与对肼基苯磺酰胺盐酸盐反应就可以生成粗品塞来昔布，通过对粗品进行重结晶、抽滤、干燥等一系列处理，可以得到纯度很高的塞来昔布。

1.3.2塞来昔布的药理作用

塞来昔布对环氧合酶（COX）-2的选择性是不确定的，也会因为分析方法的改变而发生改变。通过对人体内多种重组酶的指标来进行考察，结果显示，塞来昔布对COX-2的选择性是对COX-1选择性的三百多倍。然而，对人体内全血的指标进行考察后，结果表明，塞来昔布对COX-2的选择性只是对COX-1选择性的三十倍。健康的参与试验的人服用推荐剂量塞来昔布后，凝血氧烷B₂水平并未发生显著的变化，即COX-1活性没有发生明显抑制，但是由体外脂多糖调节生成的前列腺素E₂水平发生了显著的变化，即COX-2活性受到了明显的抑制^[13]。故可以得知，塞来昔布对于COX-2的特异选择性要比其他昔布类药物低。

塞来昔布在动物炎症实验模型表现出了功效，比如消炎、止痛等，和其他非选择性非甾体抗炎药的药效类似。在动物炎症实验模型中，塞来昔布的用量超过了治疗剂量，但是也没有对消化道粘膜有造成损伤；在人体试验中，研究对象每天服用两次药物，每次100毫克或200毫克，坚持连续服用7天，结果显示对消化道粘膜的损伤明显少于其他非甾体抗炎药。

1.4塞来昔布的副作用

1.4.1 消化道副作用

在一个疗效实验中控制部分变量，实验对象是随机选取的，其中在患有关节炎或者是脊椎炎的实验对象中没有见到明显的副作用，但是在胃消化道里会引起副作用，副作用发生的概率与扑热息痛、安慰剂或NSAIDs差不多。同时用内窥镜来观察实验对象长达12到13周，结果表明，使用200mg/d或400mg/d塞来昔布来治疗关节炎而导致的胃十二指肠溃疡的发生率比使用2400mg/d布洛芬或者使用1000mg/d萘普生是而导致的胃十二指肠溃疡的发生率要低。并且连续服用200mg/d或400mg/d剂量塞来昔布12周之后，骨关节炎患者患上上消化道综合症或溃疡的发生率也显著低于100mg/d双氯芬酸^[14]。

1.4.2 心血管及肾脏副作用

对400mg/d和800mg/d的塞来昔布和安慰剂进行试验，实验结果显示，随着剂量的增加依赖性也会随之增加，同时心血管风险会增加，会导致中风、心肌梗塞等风险^[15]。但是，结直肠散发性腺瘤息肉腺癌的预防实验却没有显示400mg/d的塞来昔布会增加上面提到的心血管风险的效果，800mg/d的塞来昔布和安慰剂的实验结果则与上述结果相似。北美有一项关于对肾脏引起副作用的综合分析的实验结果显示^[16]，塞来昔布比安慰剂引发肾脏副作用的几率要高，但和NSAIDs在引发副作用的几率上没有明显的差异。但是塞来昔布引起的肾脏副作用有些严重，每个实验组都有由于产生肾脏副作用而使患者撤出实验的例子。

1.4.3 肝脏副作用

实验结果显示，小于200mg/d到800mg/d的塞来昔布与安慰剂相比，引起肝胆副作用发生率并没有明显的差异，并且剂量内的塞来昔布与1000mg/d的萘普生相比，引起肝胆副作用发生率甚至明显更高^[17]。

1.4.4 超敏性副作用

在使用塞来昔布时，很少有患者会发生皮肤副反应或者其他的超敏反应。随机选择部分关节炎患者来进行关于塞来昔布长期的安全性研究（CLASS），结果显示，800mg/d塞来昔布引起的消化道以及肝脏、肾脏副作用比一些NSAIDs（2400mg/d布洛芬或者150mg/d双氯芬酸）要更少，但同时有更多的实验患者会因此发生一些皮肤的问题而被撤出实验^[18]。

2纳米药物制剂研究概况

胶体载药纳米粒系统种类繁多，包括纳米乳、纳米囊、纳米球、脂质体、胶束等，由于其组织通透性和靶向性好，所以与其他的载药系统相比有一定优越性。纳米球属于胶体载药纳米粒系统，除用于药物增溶之外，还可以作用于给药系统，用来延缓释放，提高药物稳定性，同时也可以提高药效，降低药物的毒性，并且具有靶向性，提高药物释放的准确性。纳米药物制剂由于尺寸很小，并且具有一些其他的特性，所以具有许多特异的性能和全新的功能。它能降低药物的制造成本，在生产中实现高效率、全自动、大规模等目标，还能使药物在器官上发挥作用时实现靶向化，这一特异性会使纳米球在临床应用上有非常广泛的应用前景。制备药物制剂时应用新型纳米技术将会是未来在药剂领域的主要发展方向^[19]。

2.1纳米药物制剂的类型

从药剂学角度来看^[20]，纳米药物制剂的尺寸通常在为1-1000nm 之间，主要的类型表现为纳米载体或者纳米药物。纳米载体是指各种各样的药物在里面溶解或者分散的纳米粒，而纳米药物是指用纳米制剂技术把一般的药物制作成尺寸达到纳米级别的颗粒。

2.1.1纳米乳液

纳米乳液是一种通过纳米微乳化技术来处理普通的药物而制得的胶状体。纳米乳液的稳定性很好，稳定的性质使它很普遍的应用在一般的药物制剂里^[21]。纳米乳液的渗透性也会比传统的药物制剂更强。纳米乳液能用尽量少的时间让人体高效地吸收药物的有效成分，从而使药物制剂尽早在人体内发挥药效，因此在临床上它的应用十分广泛。

2.1.2固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒是一种性能优异的新型纳米胶粒，但它还是与纳米乳液存在些许优势。在临床中，固体脂质纳米粒可以根据患者自身个体情况不同，来控制药物的在特定靶点的释放特性，对病情有很好的靶向治疗作用，从而提升治疗效率，增加了药物发挥出来的疗效，同时还能防止药物降解而失效，综上所述，固体脂质纳米粒有更强的靶向性，它的这一特异性更符合现如今临床上的用药需求。

2.1.3聚合物纳米粒

在药物制剂里，聚合物纳米粒是一种有效载体，它的作用和下面要提到的纳米凝胶相似，但不同的是，大部分聚合物纳米粒都是由可以降解的材料来包载药物，通过消化道到达人体内部，然后很快就根据体内吸收机制在体内发挥效用，载体材料是可降解的，会在体内分解并不产生毒副作用，安全又可靠。目前，聚合物纳米粒已经被普遍应用在抗肿瘤的一些药物中，它的特效性能极大程度的提高药物对肿瘤的抗性，进而有效控制甚至减轻肿瘤患者的病情。

2.1.4纳米凝胶

纳米凝胶本来就是一种主要的载体用来药物的包载，是因为在药物制剂中，纳米凝胶本身就有很强的包载作用。纳米凝胶不仅能适当的包载药物，还能让药物具有一定的靶向性，同时，纳米凝胶还能结合临床病人实际的病症来进行特定的治疗，从而提高对病人的诊疗效果。除此之外，纳米凝胶还能在临床上对于环境的改变而做出相对应的反应，及时且快速的根据实际情况选择药物的释放度，从而使治疗靶点更加精确。

2.1.5纳米药物结晶

纳米药物结晶的粒径一般都小于1000纳米，是运用纳米技术在药物制剂制作中所能得到的粒径最小的药剂。运用一定的纳米技术，把普通药物制剂变更成纳米级的结晶，不仅能使药物的稳定性提高，还能增加药物的含药量，从而增强药物的药性，药物的临床效果也能得到明显的提升。同时，由于纳米药物结晶的粒径要比普通药物制剂更小，所以更容易被人体吸收从而发挥药效。查阅参考文献里一些相关试验的结果后，了解到纳米药物结晶的溶解度要比一般药物的溶解度超出十倍，并且在临床应用上，纳米药物结晶的疗效在传统药物基础上也有显著提升。

2.2纳米药物制剂的优势

纳米药物制剂有很多卓绝的优势，与传统药物相比较，它能增加药物的靶向性，提升药物在体内的疗效同时还能提高药物的稳定性，这些优势不仅能使纳米药物制剂在临床应用上提升治疗效果，还增加了用药时的安全性^[22]。

2.2.1增加药物的靶向性

药物制剂中应用合适的纳米技术来对其进行制作时，能明显使药物的靶向性增强，使药物制剂具有靶向性，准确地找到需要接受治疗的细胞组织中的靶点，进而使药物的治疗效果得到提升。所以在把纳米药物制剂在与传统药物进行对比时，靶向性使纳米药物制剂变得更具特异性，也是它在临床应用上区别于传统药物的一大特点。

2.2.2提高药物的生物利用度

传统药物制剂在人体内发挥的效用非常局限，但是通过纳米技术将传统药物制剂进行改造之后，药物的生物利用度会有显著的提升。药物被包载或是与其他载体结合之后，改变了药物整体的性质，从而以更简易的方式进入体内，进而让药物更准确地找到每个组织细胞中，当它找到了要作用的组织区域，就能立马对病症组织进行处理，从而提升药物在体内的效用。

2.2.3改善药物的稳定性

传统药物制剂极易降解，从而导致缩短了药效的时间，这个算是它一个最大的弊端了，但是纳米药物制剂不同，在经过纳米技术处理之后，药剂的性状十分稳定，故能延缓里面包载的药物的降解。在临床应用上，纳米药物制剂不仅能使药物制剂的质量有很大程度的提高，还能使患者体内的药物吸收水平显著提升，同时药物在体内发挥的效用也能得到极大的提升。

2.3纳米药物制剂在临床中的应用现状

现如今在临床中，纳米药物制剂已经被非常广泛地应用，比如，纳米颗粒-化疗药物制剂已经被批准使用且普遍反映其使用效果良好。其中广为人知的是阿霉素（盐酸多柔比星脂质体）和紫杉醇（商品名为Abraxane），是一种由白蛋白作为载体制成的纳米颗粒。同时，很多纳米药物制剂技术也尚未成熟，在临床应用方面虽然广泛但也存在一定的局限性，处于成果转化阶段。综上所述，目前纳米药物制剂主要在以下三个方面体现了在临床中的应用的现状。

2.3.1改善难溶性药物的口服吸收

在临床上，医学界的学者们一直都在致力于改善难溶性药物口服制剂在体内的吸收。纳米药物制剂在临床上运用时，不但能增加部分难溶性药物的溶解度，使其溶出度提高，同时还可以增强药物制剂的附着作用。纳米混悬剂就是一种鲜明的例子，它就是一种为了提高口服的难溶性药物在体内的溶解度的纳米药物制剂^[23]。难溶性的药物进行包载处理后制成纳米混悬剂，从而提升药剂的生物利用度，同时还也是对药物资源的一种充分利用，通过这种方式，药物的疗效也会呈现质的飞跃。提升药效之后，对应的就能大大降低在临床上药剂的使用剂量，减轻一系列服药可能对患者带来的问题。

2.3.2靶向和定位释药

由上面的讲述可以知道，靶向性是纳米药物制剂非常鲜明的一个特点，也因此使一些具有靶向性的新型的抗肿瘤药问世。比如，纳米粒的表面用聚山梨酯80修饰，运用纳米制剂技术处理后的药物浓度会呈现极大的上升趋势；聚合物纳米粒类型的药物口服后，药物对于肠道上皮组织细胞的吸附能力有显著提升^[24]，且药剂的吸收时间更久。除此之外，用一些肠溶性材料制成的纳米药物制剂，口服进入人体后，在靶点定位释放药物使其发挥效用，这样的生物利用度都要比传统药物制剂所达到的程度高很多。

2.3.3生物大分子的特殊载体

在临床上，药物大部分都是通过口服进入患者体内，另外还会有注射等辅助型方式，纳米粒作为一种新型药物制剂的载体，非常适合让多肽与大分子结合来制成治疗药物，从而使药效在体内得到很大的发挥。对于一些口服的多肽药物，结合之后纳米粒的黏膜在体内依附的性质能得到明显改善，从而使药物在体内的吸收时间连续不断地增加，通过这种方式使其药效延长。在基因治疗中，基因等成分能被纳米粒包载，变得更加稳定，同时使制得的纳米药物制剂在细胞内的穿透性增强，靶向性增强，从而使治疗效果有显著提升。

塞来昔布纳米粒的制备与表征

1塞来昔布的含量测定

1.1塞来昔布标准储备液的配置

精确称取塞来昔布5.0mg，用乙腈定容到50ml的容量瓶中，摇匀超声，可得0.1mg/ml的塞来昔布标准储备液，放在4℃冰箱中保存，于3日内使用。避光低温保存。

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