摘 要

过渡金属催化的碳氢键活化反应是一种被公认的高效、绿色地构筑碳碳键和碳杂键的合成方法之一，与传统的合成方法进行比较，碳氢键活化具有明显的优势^[1]。其中与具有活泼官能团的反应不同，碳氢键的活化不需要反应物的预先官能团化，可以直接实现碳碳键以及碳-杂原子等化学键的连接，这充分体现了高效、绿色、原子经济性和环境友好性等现代合成理念。众所周知，许多有机化合物都是由碳氢键、碳碳键以及碳-杂原子等非活性化学键连接起来，所以碳氢键活化领域得到了广泛关注和深入研究。目前，该领域正致力于通过金属和非金属催化剂催化，对非活性化学键进行活化而应用于实际的合成反应。

目前，关于过渡金属钯作为催化剂的碳氢键活化反应已经被很多科学家研究。Li^[2] 等人报道了一类由钯催化剂催化的苯乙醇芳基邻位的碳氢键活化反应。

他们通过对苯乙醇使用安装强导向基团实现芳香醇邻位官能团化。Yu^[3]等人通过醇羟基实现直接导向的芳香醇邻位C-H键活化反应，主要是与醇羟基相连形成内环醚类。 但是目前针对苯乙醇芳基邻位的碳氢键活化从而实现碳-碳键相连接的研究相对较少，而对于这个方面的研究也是现在C-H键活化领域的热门课题之一。

本文的主要内容包括以下两个部分：

第一部分，在催化剂为醋酸钯，氧化剂为氧化银，溶剂为1,2-二氯乙烷、反应温度为80摄氏度，反应时间为24小时条件下成功实现了苯乙醇芳香邻位的碳-碳键连接。

第二部分，在得到反应最优条件后，进行了苯乙醇底物和碘苯类底物的的拓展，同时对合成的产物进行表征，最后评价该系统的适用性。

关键词: 碳氢键活化；醋酸钯催化剂；优化；邻芳基苯乙醇化合物

Abstract

Transition metal catalyzed carbon-hydrogen bond activation is one of the recognized methods for the efficient and green formation of carbon-carbon bonds and carbon-bonds. Compared with traditional synthetic methods, carbon-hydrogen bond activation has obvious advantages^[1]. Unlike the reaction with an active functional group, the activation of the carbon-hydrogen bond does not require the pre-functionalization of the reactant, and the carbon-carbon bond and the chemical bond of the carbon-hetero atom can be directly realized, which fully reflects the high efficiency, greenness, and atomic economy. Modern synthetic concepts such as environmental friendliness. It is well known that many organic compounds are linked by inactive chemical bonds such as carbon-hydrogen bonds, carbon-carbon bonds, and carbon-heteroatoms. Therefore, the field of carbon-hydrogen bond activation has received extensive attention and in-depth research. At present, the field is working on the actual synthesis reaction by activating metal and non-metal catalysts to activate inactive chemical bonds.

       At present, the hydrogen bond activation reaction of transition metal palladium as a catalyst has been studied by many scientists. Li ^[2]et al. reported a class of carbon-hydrogen bond activation reactions in the ortho position of the phenylethyl aryl group catalyzed by a palladium catalyst. They achieve ortho-functionalization of aromatic alcohols by the use of strong targeting groups for the phenylethyl alcohol. Yu ^[3] et al. achieved a direct-directed activation of the ortho-C-H bond of an aromatic alcohol via an alcoholic hydroxyl group, mainly by linking with an alcoholic hydroxyl group to form an inner ring ether. However, there are relatively few studies on the activation of carbon-carbon bonds in the ortho position of the phenylethanol aryl group, and the research on this aspect is also one of the hot topics in the field of C-H bond activation.

The main content of this article includes the following two parts:

   In the first part, the carbon-carbon of the aromatic ortho position of the phenylethyl alcohol was successfully realized under the condition that the catalyst was palladium acetate, the oxidant was silver oxide, the solvent was 1,2-dichloroethane, the reaction temperature was 80 ° C, and the reaction time was 24 hours. Key connection.

    In the second part, after obtaining the optimal reaction conditions, the extension of phenylethyl alcohol substrate and iodobenzene substrate was carried out, and the synthesized product was characterized. Finally, the applicability of the system was evaluated.

Keywords: C-H bond activation；Palladium acetate catalyst；optimization；O-aryl phenylethanol；

目 录

第1章 绪论 1

1.1 邻芳基苯乙醇简介 1

1.1.1邻芳基苯乙醇的结构 1

1.1.2邻芳基苯乙醇的应用 1

1.2 常见合成方法 3

1.2.1还原反应 3

1.2.2 氧化氢化法 4

1.2.3 过渡金属钯催化的C-C键连接 5

1.3 本实验设计合成路线 7

第2章 实验部分 8

2.1 仪器与试剂 8

2.2 苯乙醇衍生物芳基邻位的芳基化反应 11

2.2.1 反应条件筛选和优化 11

2.2.2 底物拓展 20

2.3 产物的结构表征 22

第3章 实验结果与讨论 25

3.1 反应体系酸碱性的筛选结果与讨论 25

3.2催化剂的筛选和优化 26

3.3配体的筛选结果与讨论 26

3.4 对于反应中导向基团的确定 26

3.5 溶剂的筛选结果与讨论 27

3.6添加剂银盐的筛选结果与讨论 27

3.7反应物比例的筛选结果与优化 27

3.8 底物拓展的结果与讨论 28

第4章 结论 29

参考文献 30

附 录 32

致 谢 37

第1章 绪论

1.1 邻芳基苯乙醇简介

1.1.1邻芳基苯乙醇的结构

邻芳基苯乙醇，英文名称O-aryl phenylethanol。化学结构式如下:

图1.1 邻芳基苯乙醇

邻芳基苯乙醇具有活泼的醇羟基官能团，能被氧化为醛基或羧基；

1.1.2邻芳基苯乙醇的应用

（1） 合成萘并[1,8-bc]吡喃衍生物及其类似物

许多药物和具有生物活性的物质都含有苯乙醇的结构，如萘并[1,8-bc]吡喃衍生物及其类似物^[4]（说明见图1.2），其中包括Mansonone类化合物，Mansonone类化合物是一类具有邻萘醌结构的倍半萜类化合物，最早发现于曼蚊属植物的心材中。Mansonone类化合物有较高的生物活性，例如对真菌具有不错的抑制活性，同时具有强抗氧化活性，和抑制细菌蛋白毒素的作用。另外还有Biflorin，其中文名为：5,7-二羟基-2-甲基-色原酮-6-C-β-D-葡萄糖苷，是一种白色粉末状结晶；该化合物为色原酮类化合物。该化合物具有良好的抗炎、抗氧化、抗真菌感染、抗消化系统紊乱等功效。

图1.2萘并[1,8-bc]吡喃衍生物及其类似物

其他的生物小分子，例如胞内钙荧光探针BAMP-TAM,又名四（乙酰氧基甲基）3,3' - （（乙烷-1,2-二基双（氧））双（2,1-亚苯基））二戊二酸（见图1.4），是一种细胞内钙螯合剂，这种探针可以防止自由基介导的毒性，促进非神经元细胞的凋亡，并通过保护神经元免受缺血性损伤，从而对神经元细胞产生有益作用^[5]。乙莫克舍又名2-（6-（4-氯苯氧基）己基）环氧乙烷-2-羧酸乙酯，是一种有效的肉毒碱棕榈酰转移酶-I (CPT-1) 的抑制剂，它可以不可逆地结合肉毒碱棕榈酰转移酶-I的催化位点从而抑制其活性，同时上调脂肪酸氧化酶。它是一种位于线粒体外膜上的酶，肝脏中的乙莫克舍中的可以作为过氧化物酶体增殖物，增加DNA合成和肝脏生长。因此，除了作为肉毒碱棕榈酰转移酶-I抑制剂外，乙莫克舍可被认为是PPARα（氧化物酶体增殖物激活受体）激动剂^[7]

图1.3 乙莫克舍结构

图1.4胞内钙荧光探针BAMP-TAM

（2）合成β2受体激动剂类药物

β受体激动剂包括非选择性的β受体激动剂如异丙肾上腺素及选择性心脏β1受体激动剂如多巴酚丁胺，选择性β2受体激动剂如沙丁胺醇、叔丁喘宁等。β2受体激动剂其通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及其介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等缓解哮喘症状。这些药物均含有苯乙醇胺的结构骨架，因此简称为苯乙醇胺类药物。苯乙醇可以用于合成苯乙醇胺，是许多药物的前体。如异丙肾上腺素、沙丁胺醇 、丙卡特罗等 ，这些药物选择性地刺激支气管平滑肌β2受体，能有效地缓解支气管痉挛，舒张支气管产生平喘的作用。其中，丙卡特罗、特布他林、沙丁胺醇等作为短效的β2受体抑制剂 。肾上腺素受体激动剂，能够控制急性哮喘，而福莫特罗、沙美特罗等药效时间长，能够长期控制慢性哮喘的发作^[8]

1.2 常见合成方法

1.2.1还原反应

图1.5 醛还原为醇的反应

金属复氢化物可以用于羰基化合物还原为醇的反应中的还原剂，从而使醛类化合物还原为醇类化合物。其反应机理是氢负离子对羰基的亲核加成反应机理。此反应需要在无水的条件下进行，不能使用含有羟基或者巯基的化合物作为溶剂，常用无水乙醚或者无水四氢呋喃作为溶剂。硼氢化物由于选择性好，操作简便，安全，已经成为羰基化合物还原为醇的首选试剂。并且在反应时，分子中存在的硝基、氰基、亚氨基、双键、卤素等不受影响。但是由于反应物的合成需要经过多个化学反应步骤才能合成，步骤长，最终产率较低，不符合高效、绿色、原子经济性和环境友好性等现代合成理念。

图1.6酯还原成醇

用金属复氢化物作为还原剂可将酯类还原为醇类，单纯使用硼氢化钠对酯还原的效果较差，若在Lewis酸存在下，可大大提高还原能力，可顺利还原酯为醇，甚至可还原某些羧酸，是一种非常高效的还原方法，但是由于反应物合成步骤的复杂，通过这种方法实现邻芳基苯乙醇化合物的合成仍然有很大的限制。

1.2.2 氧化氢化法

图1.7由苯乙烯氧化氢化法制备苯乙醇

第一步，用弱的碱金属盐和联苯乙烯和过氧乙酸反应可以氧化联苯乙烯，在室温下反应2~3小时可以得到相应产物，产率为85%左右。第二步，使得到的氧化苯乙烯在碱性条件下，对氧化苯乙烯进行催化氢化，从而合成苯乙醇，将氧化苯乙烯溶于异丙醇中，在50摄氏度和15个氢压下，在含有0.2%的氧化钡、1%的钯的活性氧化铝催化剂催化下，通过催化氢化可以得到收率为98%的苯乙醇。

1.2.3 过渡金属钯催化的C-C键连接

从原子经济性和环境友好性等方面出发，以上这些反应都存在着许多的不足之处，例如原子经济性不高，环境友好性太低，合成步骤复杂产率不高等问题。与传统的合成方法进行比较，C-H键活化合成的方法具有明显的优势。与具有活泼官能团的反应不同，C-H键的活化不需要对反应物进行预先安装具有强导向性的官能团来实现这种导向作用，从而可以直接实现碳-碳键以及碳-杂原子等化学键的连接，这种方法充分体现了高效、绿色、原子经济性等符合现代化学发展和符合环境友好性的合成理念。

由于苯乙醇的丰富性和合成通用性，苄醇是作为许多重要药物和具有有效生物活性的生物中间体且易于合成，如果能用简单高效的方法对苯乙醇进行修饰，那么在自然界中就存在着广泛存在且具有宽阔的用途，因此在C-H键活化领域中，苯乙醇是C（sp²）-H键官能化的理想底物^[8]。通过对文献的检索和阅读和总结，我们发现Li 等人报道了一类由钯化剂催化的苯乙醇芳基邻位的碳氢键活化反应。他们通过对苯乙醇提前安装强导向基团成功实现了羟基导向的苯芳基C-H键活化的反应，合成了一系列的联苯乙醇类化合物，包括许多具有给电子和吸电子基团的苯环也能连接到苯乙醇芳基邻位上。

另外，Yu等人报道了一类由醇羟基直接导向的芳香醇邻位碳氢键的活化反应，他们通过对催化剂的改变和反应条件的一系列筛选和优化，成功实现了苯酚内醚的合成，苯甲酸内酯的合成^[9]，苯乙烯醚的合成^[10]，。

图1.8 苯酚内醚的合成

图1.9苯甲酸内酯的合成

图1.10苯乙烯醚的合成

图1.11利用羟基导向基团策略实现苯乙醇基邻位芳基化

根据以上的研究报道，我们希望以苯乙醇类化合物和碘苯类化合物为反应底物，通过对反应条件的筛选和优化，找到合适且高效的催化剂来实现羟基导向的苯乙醇邻位芳基化反应，同时加入路易斯酸，使得羟基实现导向作用后形成酯键从而失去导向作用，最终实现选择性活化苯环上碳氢的目的。而且目前对于这个方面的研究也是碳氢键活化领域的热门课题之一。

1.3 本实验设计合成路线

图1.12合成路线

我们尝试利用可逆的氧杂迈克尔加成反应形成瞬时导向基团，加入催化剂，在一定的条件下以实现羟基导向的苯环邻位碳氢键活化。

第2章 实验部分

2.1 仪器与试剂

表2.1 实验主要试剂

表2.2 实验主要仪器

2.2 苯乙醇衍生物芳基邻位的芳基化反应

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