过渡金属催化的酮导向C-H键芳基化反应的研究毕业论文
2020-02-19 13:40:32
摘 要
由过渡金属钯催化的反应是合成各类药物分子中高效的合成方法之一，也是药物有机合成中的一个重点研究领域。钯催化反应虽然在现代取得了很大的进展，但是对于药物有机合成来说依然是一个很大的难点。钯催化的C-H键官能团化反应近些年来受到广泛关注，具有重要的研究价值。此类反应通过导向基团或者电子特殊效应的作用，一步实现了C-H键的官能团化，生成C-C键、C-N键、C-O键以及C-X键等，相比已知的化学方法，该方法省略了很多反应步骤，高效节能。
本论文的主要实验包括以下三部分
第一部分，以1-苯基乙醛酸乙酯和对碘苯甲酸甲酯为原料，以过渡金属钯Pd、三氟乙酸银做氧化剂，以2-氟5-氯三氟甲基苯胺为配体，用三氟乙酸做酸，用HFIP:AcOH 9:1做溶剂，在100℃的条件下反应48h，确定方案可行性之后，调整反应条件进行优化，从而得到更高产率。
第二部分，在基础实验结束之后，采用最优条件对反应进行反应底物的扩展，观察反应情况，计算反应产率，从而验证此反应是否具有多样性，重复性以及广泛性。
第三部分，对所得产物进行表征，得到核磁图谱并进行处理分析。
最后得出结论。
关键词：过渡金属钯催化，C-H键芳基化反应，导向基团
Abstract
The reaction catalyzed by transition metal palladium is one of the most efficient synthesis methods in various drug molecules, and it is also a key research field in the organic synthesis of drugs. Although palladium catalytic reaction has made great progress in modern times, it is still a great difficulty for the organic synthesis of drugs. Palladium catalyzed C-H bond functional cluster reaction has been widely concerned in recent years and has important research value. Through the action of guiding group or electron special effect, this kind of reaction realizes the functional clustering of C-H bond in one step, and forms C-C bond, C-N bond, C-O bond and C-X bond. Compared with the known chemical method, this kind of reaction realizes the functional clustering of C-H bond in one step, and forms C-C bond, C-N bond, C-X bond and so on. The method omits many reaction steps and saves energy efficiently.
In the first part, ethyl 1-phenylglyoxylic acid and methyl p-iodobenzoate were used as raw materials, palladium Pd, trifluoroacetic acid as catalyst, silver trifluoroacetic acid as oxidant, Ligand as ligand and trifluoroacetic acid as catalyst. Under the condition of 100 ℃ for 28 h, after determining the feasibility of the scheme, the reaction conditions were adjusted to optimize the reaction conditions, so that the higher yield was obtained.
In the second part, at the end of the basic experiment, the optimal conditions are used to derivate the reaction, observe the reaction and calculate the reaction yield, so as to verify the diversity, reproducibility and universality of the reaction.
In the third part, the products were characterized, the NMR spectra were obtained and analyzed.
Finally, a conclusion is drawn.
Keywords：Transition metal palladium catalyzed, CH bond arylation reaction, pilot group
目录
第1章 绪论 1
1.1引言 1
1.2 研究背景和现状 2
1.3目的及意义 6
1.4 本文研究内容 6
第2章 实验部分 9
2.1 引言 9
2.2 实验试剂，仪器设备和分析方法 9
2.2.1 实验试剂 9
2.2.2 实验仪器设备 10
2.2.3产物分析和表征 10
2.3实验部分 10
2.3.1 最优条件筛选 10
2.3.2底物合成 13
2.4产物表征数据 17
第3章 结论 19
3.1 实验结论 19
参考文献 20
附录 22
致谢 26
第1章 绪论
1.1引言
金属有机化学由于具有高度的选择性（化学选择性，区域选择性，立体选择性和对映选择性）和良好的原子经济性成为现代有机合成中最活跃的领域之一。同时，它也是一种实现高效率合成的有效方法[1]。
在过渡金属催化的有机反应中，金属钯以其独特的催化特性而受到很多研究工作者的关注。钯催化的反应有较强的底物官能团兼容性，且钯对水和氧不敏感，促使金属钯在过渡金属催化研究中得到了广泛的关注[2]。
过渡金属钯催化的反应有很多种，其中钯催化C-H键官能团化反应是目前有机合成的重要手段之一，通过C-H键的活化可以方便高效的生成各种常见化学键，例如C-H键、C-O键、C-N键等，从而引入需要的官能团。此种类型的反应已经广泛应用于各种药物分子的合成中,C-H键的官能团化反应实现了原子经济性，简化了反应步骤，提高了反应效率。
Pd催化的C-H官能团化反应面临两个困境（1）C-H键能否与金属钯发生作用从而活化。（2）能否解决C-H键活化的选择性问题。经过世界上很多化学家的共同努力，第一个问题基本解决。在上个世纪六十年代，人们就已经发现，金属钯用作催化剂确实可以使C-H键活化，而且可以在很温和的条件下将C-H键转化为其他基团。
第二个问题至今无法解决，在一个复杂的有机分子中，有很多C-H键，那么金属钯参与反应时，会与哪一个C-H键反应，体现了反应的区域选择性。如果在有机物分子中存在一个具有定位作用的集团或者该分子具有特殊的电子效应，使得在某一具体位置的C-H键很容易与过渡金属钯发生作用而被活化，从而引入合适的基团，达到官能团化的目的，体现了C-H键活化的区域选择性[3]。
- C键的构建是现代有机合成最重要的领域之一，C-C键的生成是目前所有研究中最受人关注的一个方面。从产物结构来说，我们可以通过C-C键的合成有效地引入烯烃、烷基等基团，这些基团在有机物中属于基本结构，因此构建C-C键是合成复杂化合物的一种有效且符合原子经济的有效手段。
1.2 研究背景和现状
C-H键是有机物中最常见的化学键，但是由于普通C-H键能高，且一个有机物分子中含有很多C-H键，因此C-H键一般表现为惰性，且选择性较差。但是C-H键导向基团种类多且芳基来源广泛，因此受到许多化学研究者的重视。
为了解决C-H键的这些问题，世界各国的化学研究者们做出了一系列的尝试。他们选择将惰性C-H键进行官能团化，并且研究将他们选择性提高的办法，从而使有机化学反应变得高效环保。化学研究者们将它成为C-H键的活化。
近些年来，一种由导向基团导向参与，过渡金属参与催化，使得碳-氢键活化，最终合成C-X的方法成为了化学家们的主要研究领域。通过在反应中引入导向基团，并使其与催化剂形成络合物，络合物发生官能团化反应生成化合物的方式来解决C-H键惰性的问题，再通过加入定位基团来解决C-H键选择性较差的问题。
2000年，Xia和Chen报道了醛基导向的C-H键芳基化反应，他们使用三价的碘盐作为芳基的来源，在氯化钯的催化下发生了芳基化反应[4]。
图1.1 醛基导向的C-H键芳基化反应
2005年，Sandford和Daugulis课题组分别报道了吡啶衍生物和酰胺的芳基化反应。他们使用氟硼酸碘苯和氟磷酸碘苯作为芳基来源，成功的进行了芳基化反应，但是因为成本较高加之环境不友好性应用区间较小。且这类三价碘盐在反应中即是芳基来源又是参与反应的氧化剂，Sanford课题组还对反应机理做了深入研究，但和本论文无关，故本文不详细叙述[5]。
图1.2 吡啶衍生物和酰胺的芳基化反应
2008年Spencer课题组发现亚胺结构也可以作为导向基团，与氟硼酸碘苯发生反应生成芳基化产物。但此类反应如果在反应中加入1 equiv PPh3配体或银盐的情况下，产率就会大幅降低，甚至低于10%，原因不明[6]。
图1.3 亚胺结构的芳基化反应
2010年，Liu和Fu等人报道了苯酚酯与二苯基三氟磺酸盐在常温条件下就能高产率的得到邻位芳基化产物的文章[7]。
图1.4 苯酚酯的芳基化反应
由于碘盐本身存在的缺点，以及Tremont课题组在1984年报道的乙酰苯胺与碘甲烷发生的C-H键烷基化反应，Daugulis和Zaitsev课题组发现了碘苯可以取代三价碘盐发生芳基化反应。他们在此类反应上做了大量的工作，2005-08年期间发现乙酰苯胺、2-苯基取代吡啶、恶唑吡啶以及苯甲酸衍生物都能与碘苯发生芳基化反应。此类反应主要用钯盐作为催化剂，各类银盐作为氧化剂，并且在酸性溶剂中发生芳基化反应[8]。
图1.5乙酰苯胺的芳基化反应
2008年，Daugulis课题组报道了苯甲酰胺与碘苯在催化剂醋酸钯，氧化剂醋酸银以及溶剂三氟乙酸在120℃下反应40min就能产生芳基化产物。同时，他们发现，反应停止后向其中加入(CF3CO)2O，并将温度降低至110℃时，根据N上不同的取代基团可以获得不同的产物。当N上的取代基为己烷时，产物为邻氰基的联苯产物，当N上为丙基时，得到的产物则是芴酮结构[9]。
图1.6 乙烷为取代基的芳基化反应
2008年，Cheng报道了酯与碘苯在几乎相同的条件下发生芳基化反应后加入盐酸，同时降低温度至100℃，也能高产率地得到芴酮结构的产物[10]。
图1.7 酯与碘笨的芳基化反应
催化剂二价钯，氧化剂银盐和酸性溶剂构成的反应体系不仅能使SP2C-H键发生芳基化反应，SP3C-H键也可以被活化成芳基化产物[11]。
2005年，Daugulis课题组发现2-乙基取代的吡啶可以与对甲苯碘酸发生反应，得到目标产物[12]。
图1.8 吡啶与对碘苯甲酸的芳基化反应
同年他们还报道了脂肪族酰喹啉胺、2位取代的吡啶酸胺在150℃下，加入醋酸钯，醋酸银和碘苯在导向基团的邻位发生C-H键官能团化反应[13]。
图1.9 脂肪族酰喹啉胺的C-H键官能团化反应
2006年，Corey课题组提出如果能被活化的C-H键属于潜手型碳时，发生芳基化反应后就能得到选择性高的单一产物。
2007年，Yu课题组报道了脂肪酸在钯催化下与碘苯发生的反应。此体系中除了加入1 equiv的碳酸银之外，还要加入1 equiv的磷酸钾和2 equiv的醋酸钠，产率高。除了生成单芳基化产物外，还得到了双芳基化产物，比例为3:1-3:5不等[14]。
图1.10 脂肪酸与碘笨的反应
2016年，Yu和Zhang等人报道了钯催化的甘氨酸作为配体的活化反应。该反应以甘氨酸作为配体，与醛基形成可逆亚胺键作为临时导向基团，高效率的完成了邻甲基苯甲醛甲基的芳基化反应[15]。
图1.11 甘氨酸作为配体的活化反应
1.3目的及意义
C-C键的构建是有机合成方向的重要研究领域之一，已经成为现代合成复杂有机结构最有效的合成方法之一，被广泛应用于合成药物以及天然产物中。在过去的几十年中，有机合成领域一直在研究如何高效且环境友好地构建C-C键，其中，交叉偶联反应是最有效的方法之一，经典的方法有Hiyama反应、Suzuki反应等。总结来说，交叉偶联反应都需要亲电物质和亲核物质反应。因此需要对反应底物进行活化，然后再通过交叉偶联得到目标产物，这在一定程度上限制了此类反应的应用。为了克服以上缺点，化学家们使用过渡金属催化的C-H键反应，这类方法的优点是不需要活化官能团，减少了合成步骤，且符合原子经济性，同时，生成副产物减少，对环境更加友好。
过渡金属催化的C-H键活化反应得到了长足的发展，过渡金属都能催化C-H键反应，报道较多的金属包括钯、镍等。前文提及，由于C-H键键能高以及反应物中C-H键很多，如何选择性地活化C-H键成为了一个非常重要的课题。在此前提上，过渡金属催化的C-H键活化反应可以分为导向以及非导向两大类。对于含有活性C-H键的化合物，反应可以在特定位置上发生。但是对于一般的不含活性C-H键的化合物，因其区域选择性，在实际操作过程中会有所不同。因此，引入导向基团是非常有必要的，通过分子内已有的具有配位能力的基团，在配体和过渡金属的络合下，使之在预期的地方形成新的官能团，是目前研究的重点。
总结来说，对过渡金属催化的C-H键反应进行研究是很有必要的，本文主要研究钯催化的酮导向的C-H键芳基化反应。一旦实验成功，可以减少原料的浪费，同时降低能源的消耗，得出一种原子经济型和环境友好型的合成方法。
1.4 本文研究内容
由以上内容我们可以得知，使用过渡金属钯催化，导向基导向的方法来构建C-C键或C-X键是非常有研究意义的。但是并不能确定这种方法是否具有广泛应用性，因此，本人通过查阅文献，与学长学姐沟通，做了以下工作。用醋酸钯和三氟乙酸银做催化剂，2-氯-5-三氟甲基苯胺为配体，三氟乙酸做酸性酸性条件，HFIP:AcOH 9:1做溶剂，通过改变条件，进行反应，以求得出最佳反应条件。
首先是进行简单的反应，即1-苯基乙醛酸乙酯和对碘苯甲酸甲酯皆未进行修饰，反应式如下：
在对其进行一定的条件筛选，条件优化后，然后进行反应衍生物的探索研究及其合成。首先在1-苯基乙醛酸乙酯上进行某种衍生化拓展，即加取代基，反应式如下：
为了有一个更优良的的反应性能，更好的反应性，对条件中的用量又进行了筛选，这才得到最终条件。反应式如下：
第2章 实验部分
2.1 引言
经过第一章的叙述，可以得出由过渡金属催化的C-H键反应来构建C-C键的反应相对于传统反应来说具有原子经济型和环境友好型的优点，同时，此类反应还减少了合成复杂有机化合物的合成步骤，减少了原料的损失，降低了能源的消耗。
经过第一章的总结分析，可知用过渡金属来催化C-H键的反应方法是经济有效的且高效的，是具体可行的，本实验选用过渡金属钯作为催化剂，探究酮导向的芳基化反应，进行了以下探索。
2.2 实验试剂，仪器设备和分析方法
2.2.1 实验试剂
本实验分为三个部分，第一部分为反应最优条件的筛选，第二部分为在反应最优条件下对反应底物的扩展以及第三部分对反应底物进行表征和分析，一共用到了以下药品。
表2.1 实验主要试剂
试剂名称 | 实际规格 | 生产厂家 |
对二甲苯 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
邻甲基苯甲醛 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
三氟乙酸银 | 分析纯 AR | 上海博卡化学品有限公司 |
醋酸钯 | 分析纯 AR | 上海安耐吉化学品有限公司 |
无水三氯化铝 | 分析纯 AR | 上海安耐吉化学品有限公司 |
氯仿 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
醋酸 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
无水硫酸钠 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
石油醚 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
二氯甲烷 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
硅胶GF254 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
碳酸氢钠 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
无水乙醇 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
对二甲苯 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
六氟异丙醇 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
三氟甲磺酸 | 分析纯 AR | 国药集团化学试剂有限公司 |
三氟乙酸 以上是毕业论文大纲或资料介绍，该课题完整毕业论文、开题报告、任务书、程序设计、图纸设计等资料请添加微信获取，微信号：bysjorg。 相关图片展示：
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