摘 要

癌症是严重威胁人类健康的常见病，多发病，攻克癌症一直是世界瞩目的研究热点。在20世纪60年代，美国密执安州立大学教授Rosenberg在研究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂有抗癌活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属铂络合物抗癌作用研究的新领域。铂类抗癌药物发展已经有一段的历史，其中顺铂类药物作为第一代的抗癌药物，为解救人类癌症病人做出了不可磨灭的贡献。在我国，抗癌药物的发展起步较晚，所以对顺铂这种抗癌药物进行研究和就行设计生产就很有必要，尤其是在解决卵巢癌和睾丸癌等某些疾病问题上，本设计就是希望能为顺铂车间的建造以及生产提供一些有用的帮助，也希望中国的抗癌药物发展步伐尽快的赶上世界水平。

本设计是参考了近年来一些国内和国外的关于顺铂药物研发以及制造的相关文献，重新的从工艺选择到厂房甚至到整个厂区进行了设计，旨在能够在我的知识面内进行足够多的设计，以适应现代化生产抗癌药物的要求以及满足现代人们对于顺铂药物的需求。

本设计在慎重的考虑之后，选择了目前最常用，也是大学课本所学到的合成路线来生产顺铂。紧接着进行了工艺计算，包括了能量衡算和物料衡算，随后进行了符合要求的设备选型，选择了合格的，符合GMP的反应釜、结晶釜、浓缩器、储罐等等。最后还对车间进行了详细的布置，最后设计并绘制了关于顺铂原料药的生产以及建造的五张图纸。希望能够优化我国现有的顺铂生产车间和生产工艺以及线路，希望对目前我国顺铂生产的现状有一定的帮助。

关键词：顺铂；工艺流程；工艺计算；工程设计

Abstract

Cancer is a common disease that seriously threatens human health. It is a frequently-occurring disease. Overcoming cancer has always been a hot research topic in the world. Overcoming cancer has always been a hot research topic in the world.In the 1960s, Professor Rosenberg of Michigan State University in the United States discovered that cisplatin has anticancer activity when studying the influence of DC electric field on E. coli growth, and clinically verified that cisplatin has a good therapeutic effect on various tumors. This opened up a new field of research on the anticancer effect of metal platinum complexes. The development of platinum anticancer drugs has a history, and cisplatin drugs as the first generation of anticancer drugs have made an indelible contribution to the rescue of human cancer patients. In China, the development of anticancer drugs started late, so it is necessary to study and design cisplatin anticancer drugs, especially in solving some diseases such as ovarian cancer and testicular cancer. I hope that I can provide some useful help for the construction and production of the cisplatin workshop. I also hope that the pace of development of anticancer drugs in China will catch up with the world level as soon as possible.

This design refers to some domestic and foreign literatures on the development and manufacture of cisplatin drugs in recent years. It has been redesigned from process selection to plant and even to the entire plant. It is designed to be able to carry out enough in my knowledge. It is designed to meet the requirements of modern production of anticancer drugs and meet the needs of modern people for cisplatin drugs.

After careful consideration, this design chose the most common synthetic route that is currently used in university textbooks to produce cisplatin. Subsequent process calculations, including energy balance and material balance, followed by equipment selection, qualified GMP-compliant reactors, crystallization kettles, concentrators, storage tanks, etc. Finally, the workshop was laid out in detail, and finally five drawings of the production and construction of cisplatin bulk drugs were designed and drawn. I hope that we can optimize our existing cisplatin production workshops and production processes and circuits, and hope to have some help for the current status of cisplatin production in China.

Key Words：Cisplatin; Process flow; Process parameters; Engineering design

目录

摘 要 Ⅰ

Abstract Ⅱ

第一章 绪论 1

1.1 顺铂药物概述 1

1.2 顺铂药物主要用途和作用机制 1

1.2.1 用途 1

1.2.2 作用机制 2

1.3 顺铂药物产业的发展情况 2

1.3.1 生产现状 2

1.3.2 市场分析 3

1.4 顺铂药物的生产方法 3

1.4.1 顺铂的合成及流程简述 3

1.4.2 注射剂使用 4

1.5 生产规模和包装形式及工作制度 4

1.5.1 生产规模 4

1.5.2 包装形式 4

1.5.3 工作制度 4

1.6 设计依据 4

1.6.1 设计依据 4

1.6.2 设计原则 5

第二章 工艺设计计算 6

2.1 物料衡算 6

2.2 能量衡算 8

2.2.1 热量平衡方程式 8

2.2.2 各项热量的计算 8

2.2.3 能量衡算 9

2.3 带控制点的工艺流程图 11

2.3.1 生产工艺简述 11

2.3.2 绘图说明 11

第三章 设备选型与车间布置 13

3.1 设备选型与设计的原则 13

3.2 设备布置的基本要求 13

3.3 主要设备的选型 15

3.3.1 还原工段的设备选型 15

3.3.2 合成顺铂工段的设备选型 18

第四章 顺铂的鉴别及检验 21

4.1 原料药顺铂的鉴别 21

4.2 顺铂的检查 21

4.3 顺铂的含量测定 21

第五章 车间内安排及环境保护 23

5.1 车间人员定岗 23

5.2 车间人员安排岗位相关要求 23

5.3 环境保护 23

5.3.1 废水处理 23

5.3.2 废气处理 24

5.3.3 废渣处理 24

5.3.4 噪声控制 25

5.3.5 防火防爆技术 26

第六章 工程经济 27

6.1 概述 27

6.2 原材料消耗定额 27

6.3 投资估算和成本估算及收入 27

6.3.1 投资估算 27

6.3.2 成本估算 28

6.3.3 收入估算 28

第七章 设计总结 29

参考文献 30

致谢 31

第一章 绪论

1.1 顺铂药物概述

(1) 名称

中文名称：顺铂

英文名称：cisplatin

别名：顺式铂，顺式二氨二氯铂、氯氨铂，顺一双氯双胺络珀，二氯二氨铂，顺氯氨铂。

(2) 化学结构式

图1.1 顺铂

1. 理化性质

顺铂外观为明黄色或橙黄色的结晶性粉末，无臭。溶于二钾基亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，稍溶于水，很难溶于酒精。顺铂在常温条件下，对光和空气不敏感，在270 °C分解成金属铂^[1]。

1. 技术要求

工业生产药用顺铂应符合表1-1所示的技术要求。

表1-1 技术要求

1.2 顺铂药物主要用途和作用机制

1.2.1 用途

顺铂药物可用来临床医治膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用，无交叉耐药性。

1.2.2 作用机制

顺铂具有抗癌作用是因为它可以抑制肿瘤靶细胞的DNA复制并减慢细胞分裂。当顺铂进入人体后可以通过细胞膜扩散。顺铂的稳定性取决于Cl^-的浓度高低，在细胞内部，Cl^-浓度低于阈值，在这样的低Cl^-环境下，顺铂会被水解为带正电的水合物。敏感的羟基复合物和水合物会在人体中与DNA单链内的两个碱基间形成关闭的螯合环，其中大部分是与旁边的两个鸟嘌呤碱基的七号位氮原子配合成螯合环，25%是跟旁边的鸟嘌呤和腺嘌呤碱基的七号位氮原子配合成螯合环，还有极少数是与间隔一个碱基的两个鸟嘌呤碱基七号位氮原子配合成螯合环，因此嘌呤基与胞嘧啶在多聚核苷酸链上无法顺利形成氢键。这样使DNA的结构和原有功能相违背，以至于细胞失去一些功能。反式铂则无此作用。不良反应表现为骨髓抑制、胃肠道反应、和肾脏毒性等，使用时应遵医嘱，与硫辛酸，青霉胺等药物不可同时使用。但是近年来不断改进，金属抗癌药物趋于低毒高效的趋势，对于提高患者的生活质量，延长生存期具有重要意义，同时也在不断地研究新的剂型。并且在国外还发现了我们发现双功能单核二价铂复合物中反式几何的激活也可以通过非庞大的甲胺配体替换顺势铂类中的氨基团来实现，为金属抗癌药物的发展提供了更为广阔的思路。

1.3 顺铂药物产业的发展情况

1.3.1 生产现状

顺铂具有抗肿瘤的作用可以追溯到上世纪60年代，是美国某州立大学教授Rosenberg在研究大肠杆菌与电场的联系时偶然发现，并经过实际运用验证，顺铂对多种肿瘤细胞的分裂能起到很大的抑制作用，从那开辟了利用金属铂以及配合物治疗癌症的先例。截止到现在，铂类抗癌药物已经成为癌症化疗中不可或缺的药物。1995年世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行了测评，顺铂的疗效，市场等综合评价位于前三，据统计，在我国抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的七成到八成。

顺铂是顺二氯二氨合铂的简称，缩写为DDP或CDDP，在1979时首次在美国上市应用，成为第一个挂牌的铂类抗癌药，当前已被收录到中，美，英等多国的药典，世界上有多家企业生产该药，2000年6月，在我国基本医疗保险药品目录中，顺铂被列为抗肿瘤药物的乙类品种药。目前国内生产顺铂的厂家主要有江苏豪森药业集团有限公司，锦州九泰药业有限责任公司，通化茂祥制药有限公司，齐鲁制药有限公司，德州德药制药有限公司等。

1.3.2 市场分析

自20世纪60年代年发现顺铂具有治疗肿瘤的作用后，铂抗癌药物的生产量及使用量增长迅速。顺铂疗效综合评价得分在各种抗癌药物中名列前茅，市场排名第二。过去几十年来，铂基抗癌药物的销售额迅速增长。1996年，顺铂和卡铂进入世界排名前十的抗癌药物，分别位于第8位和第5位。1999年，卡铂进入世界最畅销的150种处方药之中，排名第66，市场潜力巨大。顺铂在国外于1968年开始生产，1978 年在美国投入市场。上市后，顺铂的销售额很快就超过当时美国抗癌药销售额占首位的阿霉素。1982年，顺铂在美国的销售额为0.75亿美元。1996 年，仅美国施贵宝公司生产的顺铂销售额就达到1.6亿美元。目前，顺铂全球销售额达数亿美元 。

顺铂的应用历史相对悠久，对其各方面的性质、信息更为了解，对肿瘤的疗效相对稳定，价格相对低廉，已成为我国抗肿瘤的一线治疗方法。近年来，其市场使用量增长迅猛。据统计，1998年国内顺铂用量为158400元，1999年增至300700元，增长近1倍。1998年进口顺铂197100元，1999年增至362900元，增长八成有余。根据成都某制药公司对成都抗肿瘤药品市场的调查，21世纪初，顺铂在成都市场的销售量比20世纪末增长了近七成。目前，顺铂在中国市场上既有自主生产，也有进口产品。剂型主要是粉针剂和注射剂。为了提高顺铂的治疗作用，减少毒性和副作用，相关专家也研制了各种新的剂型，如即时干燥粉、悬浮剂、栓剂、植入物、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。顺铂也已被列为《国家基本医疗保险药品目录》中抗肿瘤药物的乙类品种。虽然顺铂有诸多毒副作用，但由于其疗效相对稳定，价格相对低廉，预计今后市场销售额仍将稳步上升。

1.4 顺铂药物的生产方法

1.4.1 顺铂的合成及流程简述

顺铂的制备是用盐酸肼或草酸钾还原六氯铂酸二钾得四氯铂酸二钾，再与醋酸铵、氯化钾在pH中性的条件下回流2 h即得。综合考虑生产成本以及环境，第一步采用草酸钾还原。

图1.2 选择反应路线

具体反应条件：氯铂酸钾配制成溶液，加入10%的草酸钾溶液，在50 - 60 °C下反应三小时，浓缩至原体积的三分之一，加入二倍量乙醇，析出四氯铂酸钾晶体，反应收率为0.971，物料比n（六氯铂酸二钾） ： n（草酸钾）=1 : 1.2。反应结束后进入下一步反应，反应温度为70 °C，反应完毕后冷却析出产品，反应2 h，反应收率为0.920，m（K₂PtCl₄）：m（KCl） ： m（CH₃COONH₄）=1 ：2 ：5。

1.4.2 注射剂使用

顺铂通常通过静脉注射给药，供药用的是伴有定量顺铂的甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，用前配制成每毫升含1 mg的顺铂、9 mg的氯化钠、10 mg甘露醇的溶液，pH在3.5 - 5.5之间。近年来也发现了以肝脏靶向胆酸为载体合成胆酸铂，便可口服有效，可避免注射给药的缺点。

1.5 生产规模和包装形式及工作制度

1.5.1 生产规模

原料药顺铂10吨/年，可进一步加工做成冻干粉剂(20 mg*5支/盒)，5亿支/年

1.5.2 包装形式

原料药顺铂可用纸板桶包装(25 kg)，也可以做成铝箔袋的小包装(1 g)。做成成品药可采用西林瓶，西林瓶是直接以盒装的包装形势，采取带瓦楞纸垫，并将装有西林瓶的纸盒贴上标签。产品的包装步骤则是包装、装箱、放入装箱单、合格证；封箱入库。

1.5.3 工作制度

年工作日：300天

1天2班：每班8 h

1.6 设计依据

车间设计时遵循的标准主要有GB 50160—2008、GB 50984—2014、HG/T20546—2009、GBJ 87—1985、GB 50457和《药品质量管理规范》

1.6.1 设计依据

本设计符合目前我国现实行的相关法律法规，在实习的基础上加上工程图学和化工制图，以及结合了我的实习公司(武汉联合药业有限公司和武汉马应龙药业有限公司)的实际情况初步设计并且参照了实习车间的各种工艺参数及车间管理规范、操作规程，进行的设计。本设计还涉及到所学的药事管理学、药剂学、药物化学、化工原理以及制图、制药工艺设计等多方面的知识，同时也参考了化工工艺设计手册及医药卫生等多方面具体规定。

1.6.2 设计原则

(1) 必须符合GMP要求，必须符合医药化工、防火、防爆等相关要求。

(2) 本设计车间具有独立封闭的空气过滤净化温度调节系统，更好的提高车间的卫生状况。