摘 要

近年来，有机螺环类化合物研究已经渐渐成为了杂环化学中的热门领域之一。有别于常见有机化合物，螺环化合物有其独特的优势，其拥有螺共轭、螺超共轭以及异头效应等等特殊的结构。有机螺环化合物结构的优势性使其不仅仅毒副作用小，而且对环境的影响也是微乎其微。其中含有杂原子的螺环类化合物更因其独特的作用机理、低抗药性引起了化学领域的普遍关注。

大量的有机化合物的构成基础是碳-氢键、碳-碳键以及碳-杂原子等非活性化学键。目前，有机化学领域正致力于通过活化这些非活性化学键来开发可以应用于实际的合成反应。C-H键活化是一种被公认的绿色合成方法，将它与传统的方法进行比较，有明显的优势。传统的合成方法需将底物官能团化，而C-H键活化可以缩短合成路线，提高原子经济性。

本文的主要内容包括以下两个部分：

第一部分，在钌催化剂的催化下，AgSbF₆为活化剂、配体为2-甲基-3-三氟甲基苯胺，酸为对氯苯甲酸、溶剂为DCE：HFIP= 5：1、反应温度为60^oC，反应时间为24h成功实现了醛基邻位的C-H键活化。第二部分，将合成的苯甲醛衍生物进行关环，合成多种螺酰亚胺化合物。将得到的螺酰亚胺化合物进行衍生化可以得到多种药物分子结构。因此，临时导向基团的新策略以及多种关环反应给药物分子结构的设计提供了新的可能。

关键词: C-H键活化；钌催化剂；优化；螺环化合物

Abstract

In recent years, the research about organic spiro compound has gradually become one of the hot areas of heterocyclic chemistry. Organic spiro compounds have the advantages of structure but common organic compounds do not have. They have a special structure, such as screw conjugate, snail conjugate and anatomical effects and so on. The organic spiro compound structure has the advantages of low toxicity, low environmental impact and so on. The spiro compounds containing heteroatoms are more common in the chemical field because of their unique mechanism of action.

A large number of organic compounds are based on non-active chemical bonds such as carbon-hydrogen bonds, carbon-carbon bonds, and carbon-heteroatoms. Nowadays, the field of organic chemistry is working to activate these inactive chemical bonds to develop a method that can be applied to the actual synthesis reaction. C-H bond activation is a recognized green synthesis method. Compared with the traditional method, C-H bond activation has obvious advantages. The traditional synthetic method requires the substrate to be functionalized, while the C-H bond activation can shorten the synthetic route and improve the atomic economy.

The main contents of this paper include the following two parts:

In part Ⅰ. Under the catalysis of ruthenium catalyst, AgSbF₆ is the activator, and the ligand is 2-methyl-3-trifluoromethylaniline, and the acid is p-chlorobenzoic acid, and the solvent is DCE: HFIP = 5: 1, and the reaction temperature is 60 ^oC, and the reaction time is 24 hours. The C-H bond activation of the ortho position was successfully achieved. In part Ⅱ. The benzaldehyde derivatives is subjected to ring-closing to form a variety of spiramide compounds. The derivatization of the obtained spiramide compounds can result in a variety of drug molecular structures. Therefore, the new strategy of the transient directing group and a variety of ring-closing reaction provide a new possibility to the design of drug molecular structure.

Keywords: C-H bond activation；Ru catalyst；optimization；spiro compound

目 录

第1章 绪论 1

1.1 螺环化合物的应用 1

1.2 常见合成方法 5

1.2.1 交叉偶联反应 5

1.2.2 关环反应 8

1.3 本实验设计合成路线 9

1.3.1 逆合成分析 9

1.3.2 反应路程图 9

第2章 实验部分 10

2.1 仪器与试剂 10

2.2 苯甲醛衍生物醛基邻位的C-H键活化 11

2.2.1 反应条件筛选和优化 11

2.2.2 底物拓展 15

2.3 螺酰亚胺的合成 16

2.4 产物的结构表征 19

2.4.1 中间产物的结构表征 19

2.4.2 目标产物的核磁数据 20

第3章 实验结果与讨论 24

3.1 反应机理探索 24

3.2 中间产物的合成与优化 25

3.1.1 配体筛选结果与讨论 25

3.1.2 有机酸筛选结果与讨论 25

3.1.3 溶剂筛选结果与讨论 26

3.1.4 温度筛选结果与讨论 26

3.1.5 底物拓展的结果与讨论 27

3.3 螺酰亚胺的合成 27

第4章 结论 29

参考文献 30

附 录 32

致 谢 40

第1章 绪论

1.1 螺环化合物的应用

目前，因为螺环化合物不仅拥有螺共轭、螺超共轭的结构还有异头效应，且其结构上的两个环的平面也是互相垂直，有机螺环类化合物的研究已经成为有机化学领域最热门的领域之一。有机螺环类化合物不仅仅在杂环化学中有着至关重要的作用，而且在药理方面、农药化学领域也有着相当广泛的研究价值。在药理方面，螺环化合物具有镇痛、抗焦虑、抗肿瘤、降血压、降血糖等活性，可以合成降压药、解热镇痛药、抗焦虑、抗抑郁药、抗肿瘤药等药物。在农药化学领域，螺环化合物因其独特的化学结构，可以合成杀虫剂、杀菌剂、除草剂、抗病毒剂等等农药新品种^[1]。除了药理方面和农药化学领域，螺环化合物在染料、材料等方面也有着不可替代的作用。随着生命科学的不断发展，有关于有机螺环化合物的研究成为了有机化学领域关注的焦点，近几年来，有相当多的文献报道对螺环化合物做了多方面的研究。

从古至今，如何能有效地缓解慢性疼痛一直是一个困扰人类的难题。颈静脉的CGRP水平与偏头痛有着密切的关系。图 1.1中所示的螺环哌啶1为CGRP受体拮抗剂的基本骨架。Christopher^[2]在2009年报道了该化合物。该化合物能非常好的抑制c AMP，而c AMP是由CGRP受体激动的，同时其代谢的能力比较弱，这些都为CGRP受体拮抗剂以及镇痛药物的研发的提供了先决条件。