摘 要

本文通过 对L-天冬氨酸的β-羧基进行选择性甲酯化，对氨基进行 Boc保护，对α-羧基叠氮化，得到 α-酰基叠氮化合物，在加热下经 Curtius 重排得到侧链带有活性异氰酸酯基的 β-氨基酸；再和邻甲苯胺反应生成侧链带芳环的β-氨基酸衍生物。3,3-二氨基丙酸衍生物，因其结构的特殊性具有多方面的应用，它可以与α-氨基酸共同参与到多肽类药物的设计中以延长作用时间，提高疗效；作为转运基团与原药连接参与到前药的设计当中，以改变原药的理化性质，提高疗效或降低毒性。

关键词：L-天冬氨酸；α-酰基叠氮化合物；β-氨基酸衍生物

Abstract

Based on the L- aspartic acid β- carboxyl selectively methylated, Boc protection of amino group, a carboxyl group of α- azide to give α- acid azide compound, under heating through Curtius rearrangement β- amino acid side chains with reactive isocyanate groups; butyl ester with di-tert, thus completing the Boc protected, and then the reaction of o-toluidine derivative β- amino acid side chains with an aromatic ring. 3,3-amino acid derivatives, because of its unique structure has many applications, it may be involved in the design of common α- amino acid peptide drugs to extend the duration of action to improve efficacy; as a transit group connected with the original drug involved prodrug designs to change the physical and chemical properties of the original drug, to improve the efficacy or reduce toxicity.

Key Words：L- aspartic acid；α-acyl azide compound；β- amino acid derivatives

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 研究背景 1

1.1.1 氨基酸的概况 1

1.1.2 β-氨基酸的简介 1

1.1.3 β-氨基酸的应用 2

1.2 研究意义 3

1.3 研究目的 4

1.4 β-氨基酸的合成方法 4

1.4.1 Rodionov法 4

1.4.2 Arndt-Eistert反应 4

1.4.3 从天冬氨酸、天冬酰胺及其衍生物制备 5

1.4.4 丙烯酸及其衍生物的Michael加成法加氨 5

1.4.5噻吩醛开环反应 6

1.4.6 制备α-取代-β-丙氨酸 7

第二章 侧链带芳环的β-氨基酸衍生物的合成 8

2.1 实验步骤 8

2.1.1 天冬氨酸β-羧酸甲酯盐酸盐的合成 8

2.1.2 氨基Boc保护的天冬氨酸β-羧酸甲酯的合成 8

2.1.3 氨基Boc保护的天冬氨酸α-酰基叠氮的合成 9

2.1.4 侧链带异氰酸酯基的β-氨基酸的合成 9

2.1.5 侧链带芳环的β-氨基酸衍生物的合成 10

2.2 主要实验仪器 10

2.3 研究结果分析 11

2.4 实验进程讨论 12

第三章 结论 14

参考文献 15

致 谢 17

第一章 绪论

1.1 研究背景

1.1.1 氨基酸的概况

氨基酸是既有酸性，又有碱性，是分子中同时含有-NH₂和-COOH的两性化合物，同时也是组成蛋白质的基本单位，被称为“生命之源”^[1]。组成蛋白质的氨基酸有20余种。 

氨基酸是蛋白质的基本组成单元，它提供分子结构和形态的一个特定的蛋白质，使得其具有生物活性的分子的基本单元。蛋白质在体内重要的生物活性分子，作用包括酶催化的代谢。两个或更多个氨基酸的化学亲本蛋白质的聚合肽片段中，产生前体蛋白。在广义上是指含有一个碱性的氨基和具有羧基作为定义名称酸性有机化合物的氨基酸。但通常的氨基酸，本发明涉及构成该蛋白质的结构单元。在生物圈，氨基酸构成具有这些特定结构特征的天然蛋白质，即，将其直接连接到一个碳原子在α氨基，该氨基酸的称为α-氨基酸。共有300种氨基酸中的性质，在其中的21个氨基酸的α物种。α-氨基酸是蛋白质和肽的组分，并代表生命的主要构件之一。

各种体内蛋白由20种必需的氨基酸。除了甘氨酸，L-氨基酸是α-外，其中（a L-α-脯氨酸亚氨基酸），其结构式（R组变量组）：除了甘氨酸，所述蛋白质的α-其他氨基酸是不对称的碳原子碳原子（即四个碳原子键合的取代基的α-异），因此可能具有的氨基酸的立体异构体可具有不同的配置（D-和L-型结构中，两种类型）。

氨基酸是一类具有羧基基团和连接到氨基的碳原子的羧基基团，甚至没有天然存在的蛋白质具有在同一碳原子的氨基和羧基不连氨基酸有机化合物蛋白质。

1.1.2 β-氨基酸的简介

自然界中存在的天然β-氨基酸数量比α-蛋白氨基酸多^[2]。自然界中最多的是β-丙氨酸。它是肌肉组织中肌肽的组成成分。

哺乳动物的新陈代谢也有β-氨基酸的产生^[3]。 一些真菌和细菌中也有非核糖体肽合成酶，这基因能控制非核糖体肽合成酶合成β-氨基酸的肽^[4]。

10年来开发了多种β-氨基酸的合成方法, 如对天然α-氨基酸的Arndt Eistert碳插入反应、化学及生物拆分的方法、利用手性辅助剂的合成方法、手性路易斯酸催化的Mannich 型反应以及不对称催化氢化的方法等。这些合成法主要用于β3-氨基酸(3 位有取代基而2 位无取代基的β-氨基酸)的合成, 较少用于β2-氨基酸(2位取代基而3位无取代基的β-氨基酸)的合成。这些方法常常合成路线复杂、合成的β-氨基酸结构单一, 不能满足日益增加的对β-氨基酸结构多样性的需要。

应用β-氨基酸等当体化合物(简称等当体, 即分子中含β-氨基酸单元的化合物, 是合成其它β-氨基酸的关键底物)的方法合成β-氨基酸是指以含β-氨基酸结构模块的等当体化合物为原料, 通过碳-碳键或碳-杂键形成反应, 经裂解生成β-氨基酸或其衍生物的方法。

研究表明，β-肽用蛋白酶处理时，能数天保持完整的结构，α-肽仅需要几分钟就被完全降解，表明β-肽或β-氨基酸对蛋白酶不敏感；而仅仅以β-氨基酸或β-肽培养细菌时，细菌不能生长，表明β-肽作为底物不能与蛋白酶结合，不能降低酶的活性。因此，可以将含有β-氨基酸的α-肽作为酶抑制剂。另外，设计以底物为基础的酶抑制剂，原理是以底物为结构基础稳定其易被酶剪切的键，因为β-氨基酸对酶的稳定性更好，所以，β-氨基酸可以被应用于以底物为基础的酶抑制的合成设计。