摘 要

达芦那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。和其他抗逆转录病毒药物合并使用，适用于已使用过抗逆转录病毒药物的HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的成人患者的治疗，例如对一种以上蛋白酶抑制剂耐药的HIV-1感染者。因此，达芦那韦是抗艾滋病的重要药物。

本文在文献调研的基础上，分析达芦那韦原料药的生产应用现状，了解达芦那韦原料药的生产工艺研究进展，设计生产工艺流程。主要对达芦那韦原料药的生产过程进行工艺衡算，包括物料衡算和热量衡算；对达芦那韦原料药生产设备进行工艺设计，确定设备的选型；对车间的公用工程进行设计，确定厂房布置、设备的布置、管道的布置，对于抗艾滋病药物的批量生产和有效利用具有重要的指导意义。

关键词：达芦那韦；生产工艺；原料药；车间设计

Abstract

Darunavir is an HIV-1 protease inhibitor that selectively inhibits the cleavage of HIV-encoded Gag-Pol polyprotein in virus-infected cells, thereby preventing the formation of mature infectious virus particles. Combined with other antiretroviral drugs, it is suitable for the treatment of HIV (human immunodeficiency virus) infected adult patients who have used antiretroviral drugs, such as HIV-1 infectors resistant to more than one protease inhibitor. Therefore, darunavir is an important drug against AIDS.

Based on literature research, this thesis analyzes the production and application status of darunavir API, understands the research progress of darunavir API, and designs the production process. It mainly involves process calculations for the production process of darunavir API, including mass balance and energy balance, and process design for darunavir API manufacturing equipment, and the selection of equipment. Public utilities for workshop is designed, to determine the plant layout, equipment layout, and pipeline layout, which have important guiding significance for the mass production and effective use of anti-AIDS drugs.

Key Words： Darunavir；production process；API；workshop design

目录

第1章 绪论 1

1.1 设计背景 1

1.2 设计目的 1

第2章 达芦那韦合成工艺选择 3

2.1 合成路线一 3

2.2 合成路线二 4

2.3 合成路线三 5

2.4 合成路线四 5

2.5 合成路线五 5

第3章 生产工艺流程设计 8

3.1 工艺流程简述 9

3.2 工艺流程框图 9

3.2.1 环氧物开环反应阶段 9

3.2.2 磺酰化反应阶段 9

3.2.3 催化氢化还原阶段 10

3.2.4 脱保护基阶段 10

3.2.5 酯的氨解反应阶段 10

第4章 物料衡算 12

4.1 物料衡算的作用和任务 12

4.2 物料衡算的类型 12

4.3 物料衡算的基本理论 12

4.4 物料衡算过程 13

4.4.1 酯的氨解反应阶段 13

4.4.2 脱保护基阶段 13

4.4.3 催化氢化还原阶段 14

4.4.4 磺酰化反应阶段 14

4.4.5 环氧化物开环反应阶段 15

4.5 物料流程框图 15

第5章 能量衡算 18

5.1 能量衡算的目的和意义 18

5.2 能量衡算的依据及能量守恒方程 18

5.3 设备的热量平衡方程式 18

5.3.1 Q₁与Q₄的计算 18

5.3.2 Q₅与Q₆的计算 19

5.3.3 Q₃的计算 21

5.4 热量衡算过程 22

5.4.1 环氧物开环反应阶段 22

5.4.2 磺酰化反应阶段 23

5.4.3 催化氢化还原阶段 24

5.4.4 脱保护基阶段 25

5.4.5 酯的氨解反应阶段 26

第6章 工艺设备选型与设计 29

6.1 工艺设备选型与设计的目的和意义 29

6.2 工艺设备选型与设计的任务 29

6.3工艺设备选型与设计 29

6.3.1 反应釜 29

6.3.2 过滤器 30

6.3.3 浓缩罐 30

6.3.4 沉淀罐 30

6.3.5 离心泵 31

6.3.6 干燥设备 31

6.3.7 贮罐 31

第7章 设计结果汇总 32

7.1 主要原辅材料消耗量 32

7.2 工艺用公用工程消耗量 32

第8章 车间布置设计 33

8.1 车间布置设计的目的 33

8.2 车间的组成 33

8.3 车间布置设计简述 33

第9章 管道设计 35

9.1 管道设计的作用和目的 35

9.2 管道设计的计算 35

参考文献 38

致 谢 39

第1章 绪论

1.1 设计背景

达芦那韦可以选择性地抑制目标多蛋白的裂解，使成熟的感染性病毒颗粒无法形成，因此它可作为一种抑制HIV-1蛋白酶的药物。有的蛋白酶在经过药物选择后产生了耐药性突变，达芦那韦对这种突变具有一定的疗效。达芦那韦对突变的病毒有很强的抑制作用，且比其他的抗HIV药物的安全性高，耐药性低；和其他抗逆转录病毒药物合并使用，可以大程度地提高其生物利用度，药物的联合使用适用于对一种以上蛋白酶抑制剂耐药的HIV-1成年感染者。如利托那韦可以增加达芦那韦的药代动力学，达到更好的治疗HIV的效果。利托那韦对能代谢达芦那韦的CYP3A有抑制作用，因此减少了达芦那韦的代谢，增加其血药浓度，继而增加或延长其疗效和副作用。^[2]达芦那韦是目前世界上治疗艾滋病极其重要的药物，对攻破艾滋病的治疗方法有着重要的意义。

在目前社会，艾滋病发病率仍然有逐年升高的趋势，社会对治疗艾滋病的药物也有着很高的需求。国家在校园、社区等各种场合加大力度宣传艾滋病传播、预防等相关知识，大众对艾滋病的认知也在近几年达到了普及的水平，但是艾滋病患者数量仍然在增加，所以除了预防，治疗也是很重要的一个环节。欧盟在2009年批准达芦那韦可联合用药治疗HIV-1成人感染者，达芦那韦对艾滋病治疗具有耐药性高、安全性高等优点使其在市场上有着不可替代的地位，不管国内还是国外对其的需求都很高。