摘 要

螺环氧化吲哚骨架广泛存在于天然产物当中，这类化合物具有较好的生物活性与潜在的药用价值。其中，C3位置具有N原子的螺环3,2’-吡咯烷基氧化吲哚化合物具有突出的抗肿瘤活性，已成为有吸引力的合成靶标，因此发展这类化合物的合成方法具有十分重要的研究意义。三价膦亲核催化的环加成反应是构建杂环化合物的重要方法之一，通过查阅文献和本课题组前期研究基础，本论文拟设计一类新型的有机膦催化酰胺基吲哚底物与联烯酰亚胺的［3 2］环加成反应，将完成合成相关底物，设计优化反应条件和实验方案，提出可能的反应机理。

关键词：3,2’-吡咯烷基氧化吲哚；膦催化；联烯；［3 2］环加成

Abstract

spiro-oxindole skeleton are widely found in natural products. These compounds have good biological activities and potential medicinal value. Among them, spirocyclic 3,2'-pyrrolidine oxindole compounds with nitrogen atom at C3 position have outstanding antitumor activity, has become an attractive synthetic target, therefore, the development of synthetic methods of these compounds is of great significance. However, there are few synthetic methods available to construct spirocyclic 3,2'-pyrrolidine oxindole. Nucleophilic cycloaddition catalyzed by trivalent phosphine is one of the important methods for the construction of heterocyclic compounds. Based on the literature review and the previous research of our group, this thesis intends to design a new phosphine-catalyzed [3 2] cycloaddition reaction of amido indoles and allenyl imides. The related substrates are synthesized, the optimal reaction conditions are studied, and the possible reaction mechanism is proposed.

Key Words：3,2'-pyrrolidine oxindole; phosphine catalysis; alkenes;［3 2］cycloaddito

目 录

第1章 绪论 1

1.1 研究背景 1

1.2 文献综述 2

1.3 膦催化联烯的[3 2]环加成反应 5

1.3.1 三价膦催化简介 5

1.3.2 联烯化学简介 5

1.3.3 膦催化联烯的[3 2]环加成反应 7

1.3.3.1 联烯与含C=C类化合物的反应 7

1.3.3.2 联烯与含C=N类化合物的反应 9

1.3.3.3 联烯与含C=O类化合物的反应 10

1.4 本章小结 11

第2章 膦催化酰胺基吲哚底物和联烯酰亚胺的[3 2]环加成反应设计 12

2.1 背景介绍 12

2.2 机理研究 13

2.3 反应条件优化 14

2.4 底物适用范围的探索 15

2.5 实验部分 17

2.5.1试剂与仪器 17

2.5.2 底物的合成 18

2.5.2.1 酰胺基吲哚底物的合成 18

2.5.2.2 联烯酰亚胺的合成 19

2.5.3 膦催化酰胺基吲哚底物和联烯酰亚胺的[3 2]环加成反应 20

2.6 本章小结 21

第3章 结论与展望 22

参考文献 23

致 谢 25

第1章 绪论

1.1 研究背景

螺环氧化吲哚骨架在天然产物中比较常见，这种独特的骨架赋予了化合物良好的生物活性与优异的药用价值。大量的研究表明，此类化合物在抗肿瘤、抗癌、抗病毒和抗菌以及抑制乙酰胆碱酯酶活性上效果显著，其中最为突出的是它的抗肿瘤活性^[1-10]，因此，这类化合物的合成研究在生物、制药、化学等领域备受关注。当C3位上含有不同的螺杂环(如吡咯、吡唑、吡啶、吡喃、噻唑等)时，其抗肿瘤活性又存在明显的差异，其中螺环吡咯烷基氧化吲哚表现出的抗肿瘤活性更为优越，在所有螺环氧化吲哚化合物中占据着主体地位^[11]。

螺环吡咯氧化吲哚骨架主要包括螺环3,3’-吡咯烷基氧化吲哚，螺环3,2’-吡咯烷基氧化吲哚两种。近年来，不对称合成螺环吡咯烷基氧化吲哚类化合物的方法得到迅速发展，目前已经报道了多种构建螺环3,3’-吡咯氧化吲哚骨架的方法，包括全合成，不对称金属催化，不对称有机催化等^[12-15]。但是大多数的工作都局限在螺环3,3’-吡咯氧化吲哚骨架的构筑上，目前已报道的合成螺环3,2’-吡咯氧化吲哚衍生物的方法的种类却比较少，现有的大多数合成体系只能获得一些消旋的螺环3,2’-吡咯氧化吲哚类化合物，或者通过诱导光学纯的反应底物以此合成具有对映选择性的螺环3,2’-吡咯氧化吲哚化合物。而螺环3,2’-吡咯氧化吲哚化合物又因其广泛的生物活性，如乙酰胆碱酯酶抑制，抗肿瘤活性，抗菌和抗癌活性等，成为了极有吸引力的合成靶点^[16-17]（图1.1），许多制药领域的研究小组已经开发了基于螺环3,2’-吡咯氧化吲哚结构的具有抗肿瘤或抗菌活性的候选药物^[18]。所以，我们认为加大这类化合物的合成研究是很有必要的。

图1.1 具有生物活性的3,2’-吡咯烷基氧化吲哚化合物^[3]

1.2 文献综述

通过查阅大量文献发现，1,3-偶极环加成是构建五元杂环最简单的方法之一^[19-23]。由于易于生成1,3-偶极体，而且此过程中的环加成反应具有非常好的立体和区域选择性，这就使得多种组分参与的1,3-偶极环加成反应被公认为一种合成螺环3,2’-吡咯氧化吲哚类物质极好的策略^[24]。

靛红、胺和亲偶极体三组分体系是最常用的多组分体系。早在2002年，Ahl等人首次利用靛红、α-氨基酸和亲偶极体三组分的1,3-偶极环加成反应，获得了螺环3,2’-吡咯氧化吲哚类物质。该反应的反应历程是：首先靛红与α-氨基酸反应，原位生成 1,3-偶极体，随后 1,3-偶极体与亲偶极体发生环加成反应，最后得到目标产物^[25]。这一首创性的工作为后来的研究者们提供了进一步探究的有效途径。2012年，Gong小组以手性双磷酸1a作催化剂，在温和的反应条件下，利用靛红衍生物1.1和α-氨基丙二酸酯1.2原位制备甲亚胺叶立德1.3，后甲亚胺叶立德与马来酸二酯1.4进行不对称的［3 2］环加成反应（图1.2），最终以较高的收率和99%的ee值得到了一系列螺环氧化吲哚类化合物^[26]。