摘 要

唑啉类化合物有着广泛的生物活性，部分吡唑啉类化合物还有良好的光学性质，故吡唑啉类化合物在医药、农药、材料等领域有着重要地位。当吡唑啉环上连有不同的取代基时，会显示出不同的生物活性，因此发展不同类型取代的吡唑啉类化合物具有十分重要的研究意义。

烯烃与腈亚胺之间的1,3-偶极环加成反应是构筑吡唑啉类化合物的重要方法之一。三氟甲基可显著提高有机化合物的极性、亲脂性、在细胞膜中的渗透性、化学和代谢稳定性以及酸碱性，以β-三氟甲基-β-芳基双取代砜基烯烃为亲偶极体与1,3-偶极子腈亚胺进行环加成反应可得到三氟甲基取代的吡唑啉化合物，此外，有Z/E异构体存在的β,β-双取代烯烃在发生1,3-偶极环加成反应的过程中就有可能出现立体收敛的现象，这在有机合成方法学领域具有重要意义。

本论文的前言部分对β-三氟甲基-β-芳基双取代砜基烯烃、腈亚胺以及二者反应所得产物吡唑啉类化合物做了综述，并对1,3-偶极环加成做了介绍，列举了近年来腈亚胺与烯烃/炔烃的1,3-偶极环加成反应合成吡唑啉/吡唑类化合物的实例和各种1,3-偶极子与三氟甲基取代烯烃的1,3-偶极环加成反应的实例；实验设计部分拟以2-巯基吡啶为原料，经甲基化和氧化后与三氟甲基苯乙酮反应得到β-三氟甲基-β-芳基双取代砜基烯烃，以苯甲醛与苯肼为原料反应后氯化得到腈亚胺前体氯腙，接着用β-三氟甲基-β-芳基双取代砜基烯烃与氯腙进行1,3-偶极环加成反应得到相应的吡唑啉类化合物，并设计了最优条件筛选和底物拓展方案。

关键词：三氟甲基；不饱和砜；腈亚胺；1,3-偶极环加成反应

Abstract

Pyrazoline compounds have a wide range of biological activities, and some of them have good optical properties, therefore pyrazoline compounds play an important role in the fields of medicine, pesticide and materials. When there are different substituents on the pyrazoline ring, it will show different biological activities, so it is of great significance to develop different types of substituted pyrazoline compounds.

The 1,3-dipolar cycloaddition reaction between olefins and nitrile imines is one of the most important methods for the construction of pyrazolines. The trifluoromethyl group can significantly improve the polarity, lipophilicity, permeability in cell membrane, chemical and metabolic stability, as well as acidity and basicity of organic compounds. Trifluoromethyl substituted pyrazoline compounds can be obtained by cycloaddition reaction of β - trifluoromethyl - β - aryl disubstituted sulfone olefins with 1,3-dipolar nitrile imines. In addition, both Z and E isomers can be applied in the 1,3-dipolar cycloaddition reaction to get the same diastereoisoers, which is of great significance in the field of organic synthesis.

In the preface of this paper, β-trifluoromethyl-β-aryl disubstituted sulfone olefins, nitrile imines and their reaction products pyrazoline compounds are reviewed, and 1,3-dipolar cycloaddition is introduced. Examples of the synthesis of pyrazoline / pyrazole compounds by the 1,3-dipolar cycloaddition reaction of nitrile imines with olefins / alkynes and the 1,3-dipolar cycloaddition reactions of various 1,3-dipoles with trifluoromethyl alkenes in recent years are listed. In the experimental design part, 2-mercaptopyridine is used as raw material to react with trifluoromethyl acetophenone to obtain β-trifluoromethyl-β-aryl disubstituted sulfone olefin, chlorination of benzaldehyde with phenylhydrazine as raw material to give nitrilimine precursor chlorohydrazone, and then the corresponding pyrazoline compound is obtained by 1,3-dipolar cycloaddition reaction of β-trifluoromethyl-β-aryl disubstituted sulfone olefin with chlorohydrazone. The optimal condition screening and substrate expansion scheme are designed.

Keywords: Trifluoromethyl; unsaturated sulfone; nitrile imine; 1,3-dipolar cycloaddition reaction

目 录

第1章 绪论 1

1.1三氟甲基化合物 1

1.1.1 有机氟化学概述 1

1.1.2 三氟甲基化合物的合成方法 1

1.1.3 β-三氟甲基-β-芳基双取代砜基烯烃 2

1.2 吡唑啉类化合物及吡唑类化合物 3

1.3 1,3-偶极环加成反应 4

1.3.1 1,3-偶极环加成反应概述 4

1.3.2腈亚胺 6

1.3.3 腈亚胺与烯烃/炔烃进行1,3-偶极环加成反应合成吡唑啉/吡唑类化合物 8

1.3.4 各种1,3-偶极子与三氟甲基取代的烯烃的1,3-偶极环加成反应 11

第2章 实验设计与合成 16

2.1 反应底物的合成 16

2.1.1 腈亚胺前体的合成 16

2.1.1.1 腈亚胺前体合成路线 16

2.1.1.2腈亚胺前体的具体合成 17

2.1.2 β-三氟甲基-β-芳基不饱和砜的合成 17

2.1.2.1 β-三氟甲基-β-芳基不饱和砜的合成路线 17

2.1.2.2 β-三氟甲基-β-芳基不饱和砜的具体合成 18

2.2 β-三氟甲基-β-芳基不饱和砜与腈亚胺的1,3-偶极环加成反应 20

2.2.1模型反应 20

2.2.2最优反应条件筛选 22

2.2.3底物拓展 23

第3章 总结与展望 26

参考文献 27

致 谢 31

第1章 绪论

1.1三氟甲基化合物

1.1.1 有机氟化学概述

在自然界的众多元素中，氟极为特殊。自从1898年一氟乙酸乙酯的合成开启了有机氟化学的大门以来，含氟有机物的奥秘不断被化学家们探索，越来越多的含氟有机物由于具有高生理活性、高稳定性和高疏水性等特点而被广泛应用于农药、医药、表面活性剂、染料、氟碳涂料等精细化工领域。

有机氟化物的诸多优异性能取决于氟原子特殊的化学性质，主要包括以下几个方面^[1,2]：（1）氟原子半径与氢原子半径极为相近（r_F = 1.35 Å,r_H = 1.20 Å），当有机分子中的H被F取代时，其体积发生的改变可小到不被生物体中相关的酶所识别，因此可顺利参与生物的正常新陈代谢。该性质也称“伪拟效应”。（2）氟原子具有高电负性（χ_F = 4.0，参照χ_C = 2.6，χ_H = 2.2），当有机分子中F取代H时，分子中电子云分布会发生变化，从而导致分子的偶极矩、酸碱性、亲脂性发生改变。（3）C-F键很稳定（C-F键能486 kJ·mol^-1,参照C-H键能415 kJ·mol^-1，C-C键能1332 kJ·mol^-1），故有机氟化物在生物体的代谢过程中不易被消耗掉，有利于增长药物在体内的停留时间，提高药物治疗效果，增加药物临床实用性。（4）有机氟化物中的氟原子可与缺电子中心产生弱相互作用，故有机氟化物的具体构象、反应过程中与受体的结合方式以及与其它化合物的反应性等方面与同碳骨架的烷烃相比有所不同。

三氟甲基化合物是一类特殊的含氟化合物。三氟甲基具有极强的疏水性，有很好的生物通透性和靶向选择性^[2]，有极强的吸电子诱导效应^[3]，且由于C-F键很稳定，三氟甲基的存在可显著提高化合物的极性、亲脂性、在细胞膜中的渗透性、酸碱性以及化学和代谢稳定性，因此，三氟甲基化合物在医药、农药和材料等领域的应用十分广泛^[4]。例如，将三氟甲基引入减肥药苯丙胺中可使其减肥效果增加8−10倍，引入农药磺酰苯胺类除草剂中可使其除草活性增加5倍，引入单偶氮染料中可显著增加染料的耐晒度^[5]。然而，三氟甲基化合物在自然界中存在极少，因此如何有效地合成三氟甲基化合物成为近年来的热点问题^[6]。

1.1.2 三氟甲基化合物的合成方法

合成三氟甲基化合物主要有两种办法，一种为直接氟化法，另一种为含氟砌块法。前者通过反应底物与各种氟化试剂（如SF₄、HF、MoF₅、Ruppert试剂、Umemoto试剂和Togni试剂等）进行反应直接向反应底物中引入三氟甲基，后者利用含三氟甲基的原料（如三氟乙酸乙酯等）通过C-C键的断裂与形成向底物中引入三氟甲基，同时增长碳链或引入其他官能团。直接氟化法中采用的有机氟化试剂活性高、反应条件剧烈不易控制，采用的无机氟化试剂大都剧毒，不符合绿色化学的理念，且用无机氟化试剂进行反应对底物要求也较为严格，向复杂底物中引入三氟甲基难度很大，故只能通过含三氟甲基砌块法合成复杂含三氟甲基化合物^[7]。