论文总字数：19736字

摘 要

在生物医用领域，实现更安全、更便捷和更高效的给药方式是研究人员重点关注的问题之一。微针系统作为一种非常规的经皮给药技术，20多年来发展出了数种有效的给药模式，基本实现了无痛、准确、快速给药的功能。目前，微针系统的生物相容性、安全性和载药量等方面仍然存在一定的缺陷，这些缺陷有望通过特殊性能的材料进行修正。

本文主要通过两种常规的合成方法成功制备了氧化石墨烯和具有接枝修饰结构的甲基丙烯酰基明胶，并通过这两种材料的复合，制备了具有生物相容性、一定的机械性能和载药性能的微针系统。对材料的测试结果说明了合成的氧化石墨烯与甲基丙烯酰基明胶具有预期的官能团和结构，满足制备微针系统的基本条件。

对微针的性能研究结果表明，以本文方法制备完成的微针系统具有良好的成型能力和一定的机械性能，并且在载释药测试中实现了模拟药物分子的加载与释放，从实验数据中能够体现载药量与微针系统载释药性能的关系。此类型微针系统具有制备简便、载药量高和生物可降解的特点，在应用中有望解决生物医学领域给药环节中存在的部分问题，实现无痛、高效、经济和安全给药的设想。

关键词：微针系统；复合材料；甲基丙烯酰基明胶；氧化石墨烯；载释药

Abstract

In the field of biomedicine, achieving safer, more convenient and more efficient way of drug delivery is one of the key concerns of researchers. Microneedle system, which is an unconventional percutaneous drug delivery technique, has developed several effective drug delivery modes over 20 years, basically realizing the function of painless, accurate and rapid drug delivery. At present, some defects still exsist in the microneedle system, such as the lack of biocompatibility, safety and drug loading. These defects are expected to be corrected by materials with special properties.

In this paper, graphene oxide and gelatin methacryloyl with graft-modified structure were successfully prepared by two conventional synthetic methods. Through the composite of the two materials, the microneedle system with biocompatibility, certain mechanical properties and drug-loading properties was eventually prepared. The test results of the materials show that the synthesized graphene oxide and gelatin methacryloyl has the expected functional groups and structures, which meet the basic conditions for the preparation of microneedle systems.

The results show that the microneedle system prepared by this method has good molding ability and certain mechanical properties, and has realized the loading and release of simulated drug molecules in the drug release test. This type of microneedle system has the characteristics of simple preparation, high drug-loading and biodegradation. In application, it is expected to solve some problems in the drug delivery link in the field of biomedicine, and realize the idea of painless, efficient, economical and safe drug delivery.

Key Words：microneedle system；composites；gelatin methacryloyl；graphene oxide；drug loading and release

目 录

第1章 绪论 1

1.1 微针系统简介 1

1.1.1 微针系统的发展与应用现状 1

1.1.2 微针系统的性能需求 1

1.1.3 可用于制备微针的材料 2

1.2 氧化石墨烯简介 2

1.2.1 石墨烯材料的发展 2

1.2.2 氧化石墨烯的结构与性质 3

1.2.3 氧化石墨烯在生物材料中的应用 3

1.3 甲基丙烯酰基明胶简介 3

1.3.1 明胶的结构与修饰 3

1.3.2 甲基丙烯酰基明胶的性质 4

1.3.3 甲基丙烯酰基明胶在生物材料中的应用 4

1.4 本论文的研究意义及研究内容 4

1.4.1 研究意义 4

1.4.2 主要研究内容 5

第2章 氧化石墨烯的制备与表征 6

2.1 前言 6

2.2 实验部分 6

2.2.1 实验试剂与仪器 6

2.2.2 改进的Hummers法制备氧化石墨烯 7

2.2.3 样品表征与测试方法 8

2.3 结果与讨论 8

2.3.1 氧化石墨烯的红外表征 8

第3章 甲基丙烯酰基明胶的制备与表征 9

3.1 前言 9

3.2 实验部分 9

3.2.1 实验试剂与仪器 9

3.2.2 取代接枝修饰明胶制备甲基丙烯酰基明胶 10

3.2.3 样品表征与测试方法 10

3.3 结果与讨论 11

3.3.1 GelMA与Gelatin的红外光谱表征 11

3.3.2 GelMA与Gelatin的核磁共振波谱表征 12

第4章 GelMA/GO复合材料微针系统的制备与性能研究 14

4.1 前言 14

4.2 实验部分 14

4.2.1 实验试剂与仪器 14

4.2.2 离心模板法制备GelMA微针系统 15

4.2.3 复合材料微针系统的制备与模拟载释药物试验 16

4.2.4 样品表征与测试方法 16

4.3 结果与讨论 16

4.3.1 微针系统的扫描电镜表征 16

4.3.2 微针系统的释药性能分析 18

第5章 结论与展望 21

5.1 结论 21

5.2 不足与展望 21

参考文献 22

致谢 24

第1章 绪论

1.1 微针系统简介

1.1.1 微针系统的发展与应用现状

经皮给药是通过皮肤吸收药物的一种方法。药物通过扩散的形式经皮肤吸收，进入人体血液循环并到达作用部位，产生治疗效果。与传统给药方式相比，该方法避免了肝脏、胃肠道等对药物的灭活作用，一定程度上增强了药物疗效^[1,2]。而皮肤作为人体的天然屏障，对人体起着重要的保护作用，不是所有药物都能轻易穿透，其表面的角质层就是药物经皮吸收的第一道屏障。特别是对于生物大分子药物而言，通过角质层难度较大，很多药物经皮吸收的速率和扩散浓度无法满足治疗要求，这些因素都成为经皮给药技术发展的阻碍。

微针系统是一种新型的经皮给药技术，其应用机理是通过直径数十微米、长度数十至两千微米的针状阵列穿透角质层，刺入皮下一定深度，形成一个个微小的孔道，从而将药物经此输送至体内循环。此法可有效打破角质层对药物的阻滞作用，极大地促进了经皮给药的发展，具有高效、无痛、安全和经济等优点^[3]。1998年，Henry等首次实现了实体硅基微针阵列在经皮给药中的应用，并使模型药物钙黄绿素的皮肤透过率提高了上千倍，经皮给药技术的研究从此取得了重大进展^[4]。随着微纳加工技术的进步，微针及其点阵用于经皮给药的发展十分迅速，目前已经发展出四种基本类型：固体微针、包衣微针、中空微针和可溶微针。

微针系统在医药领域可用于诊断、治疗和预防等多个方面。微针可以快速穿透皮肤采集微量血液或组织液样本，从而进行快速和安全的诊断；可用于蛋白质、多肽、核酸和疫苗等生物大分子药物制剂的制备^[5]。另外，在美容医疗方面，微针可以定点实现凝胶、乳剂的吸收，同时提高了抗皱、美白等有效成分的利用率，达到更理想的美容效果；除载药功能，微针点阵也可用于对皮肤进行微刺激，同时引导汗液和油性物质从微通道排出，短时间内缓解毛孔的堵塞问题^[6]。

1.1.2 微针系统的性能需求

微针系统在生物、医疗等领域应用广泛，首先需要满足的就是安全性。微针需要与角质层下的皮肤组织直接接触，而它的尺寸是微米到毫米级，一般不会对皮肤造成直接伤害，也几乎不会刺激到神经末梢^[7]，需要注意的重点就是材料本身是否具有放射性、细胞毒性等。其次，微针需要足够的力学性能来穿透角质层形成通道，而且在作用时如果轻易折断，留在皮肤中，也可能对人体造成不好的影响，所以微针系统的力学性能也需要达到一定标准。对于载释药的微针系统，对药物的承载能力和释放控制力也有要求：载药量不够或是释放能力差都会导致疗效的减弱；各种药物作用机理千差万别，一些需要快速作用，一些需要长时间缓释，这些性能也与制备微针的原材料息息相关。对于可溶微针，在安全性之上还要满足一定的生物相容性和生物可降解性。

1.1.3 可用于制备微针的材料

早期的微针材料以满足力学性能为主要任务。固体微针的使用方式是在穿刺后取下，再另外涂覆药物；涂层微针是将药物特殊处理以覆盖在固体微针表面；中空微针是利用更精细的加工技术，在微针内部制造孔道，从而可以在阵列外控制给药。这三种微针一般由金属或者硅等材料通过微机电加工或者离子刻蚀等技术制备得到，有较好的力学性能，给药能力也逐代提升，但是金属和硅材料的生物相容性较差，且断裂后有造成感染的风险，新型的中空微针加工成本高，给药通道可能因皮肤挤压而阻塞^[3,8]。

除了金属和硅材料，聚合物也可用于微针的制备。聚合物种类繁多，其中可生物溶解、可降解和生物相容性较好的材料得到了广泛关注，包括透明质酸(HA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA) 、羧甲基纤维素(CMC)等都有相关的研究^[9,10]。药物和微针融为一体，药物随着可溶性材料在皮肤里的溶解逐渐释放，就可以解决微针残留的问题，这种方式也具有可观的载药量。聚合物制备可溶微针的优点还有：制备条件温和，成本相对较低，可维持生物稳定性较差的多肽和疫苗活性等^[6]。相对于金属、硅等材料，单一聚合物制备可溶微针的主要缺点是力学性能较差。所以，可以考虑使用两种及以上的材料制备复合微针系统，从而使其兼具生物相容性、可降解性与力学性能。

1.2 氧化石墨烯简介

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