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使用交替合成子合成利伐沙班的简便方法：在单罐中反应、结晶和分离以获得所需的产率，质量和晶形

摘要：报道了一种利用交替合成子生产抗杂质利伐沙班（1）的高效高产方法。该过程的关键组成部分涉及：使用廉价易得的硝基苯胺（17）合成4-(4-氨基苯)-3-吗啉酮（5）；4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐（9）与交替合成子4-硝基苯-5-氯噻吩-2-羧酸酯（11）的缩合，以二甲基亚砜（DMSO）作为溶剂、三乙胺为碱；在同一反应罐中设计结晶，使用乙腈和甲醇的特定组合作为反溶剂，得到高纯度的利伐沙班（1），其理想的构型为总产率约为22%（由17计算）。开发的过程避免使用危险化学品，关键操作和繁琐的后处理。通过设计反应条件和调节结晶参数，选择性地控制在各个阶段的反应过程中引起的潜在杂质和来自原料的残留杂质。

图形摘要：

采用反应、结晶、分离等交替合成法制备瑞沃沙班，以达到理想的产率、质量和晶体形式。

关键词：利伐沙班，抗凝血药，多晶型，结晶，5-硝基苯-5-氯噻吩-2-羧酸酯。

背景

利伐沙班（1），化学上称为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基] -1,3-恶唑烷-5-基甲基)噻吩-2-甲酰胺，是一种口服活性因子Xa（FXa）直接抑制剂药物，由拜耳开发并于2011年7月由美国食品药品管理局（USFDA）批准，商品名为Xarelto ^{[1, 2]}。利伐沙班（1）用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，特别是肺栓塞、深静脉血栓形成、心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉搭桥术后再闭塞和再狭窄、脑卒中、短暂性脑缺血发作和外周动脉闭塞疾病^[1–4]。

亚历山大和同事^{[3, 4]}首先使用线性方法合成1，其中涉及吗啉-3-酮（2）与氟代硝基苯（3）的缩合，以氢化钠为碱，在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中得到硝基吗啉酮（4），使用钯碳（Pd-C）和氢气在四氢呋喃（THF）中还原4的硝基，得到4-(4-氨基苯)-3-吗啉酮（5），然后与2-[(2S)-2-环氧乙烷基] -1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(6) 缩合,在乙醇和水的混合物中提供氨基醇7。使用N，N#39;-羰基二咪唑（CDI）在4-二甲基氨基吡啶（DMAP）存在下在THF中环化7，得到2-（{(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-恶唑烷-5-基}甲基）-1H-异吲哚-1,3（2H）-二酮（8）。8在乙醇中使用甲胺，然后在吡啶中与5-氯噻芬-2-羰基氯(10)缩合得到9，得到利伐沙班（1），从化合物2

开始，总收率为4.5％（方案1)。

所公开的方法具有若干缺点，例如：（a）使用高度自燃试剂如氢化钠；（b）过量装载昂贵的关键原料6和产生过量副产物咪唑的CDI，使该方法经济和环保效率低下；（c）用于分离7的重复过滤降低了生产量；（d）使用高度易燃的溶剂如乙醚洗涤化合物7，并且在API阶段用于反应的危险和有毒溶剂如吡啶使得该过程可能不安全；（e）通过柱层析纯化1,4,5和8使得过程复杂且耗时冗长；（f）中间体的不完全转化导致形成许多与工艺相关的杂质；（g）从化合物2开始4.5％的低总收率，这使得该方法不适合商业生产。

Rafecas等^[5]公开了制备利伐沙班（1）及其中间体的方法（方案2），HPLC的总产率为5.93，纯度为98.4％。Silvo等人在2011年报道了溶剂介导结晶纯化利伐沙班（1），使用各种溶剂和/或溶剂组合使高效液相色谱法的最高纯度达到99.70%左右，损失约10-20%的产量，使工艺成本昂贵。文献中报道的其他几种方法也存在与上述类似的缺点，因此该方法不适合大规模生产^[7–19]。

我们特此报告一种有效、经济、可扩展、无杂质和有利于生产的合成利伐沙班（1）的方法，该方法可直接从反应物料中分离API，无需进一步纯化，符合ICH质量^[20]和所需的多态形式^{[21, 22]}。使用市售和较便宜的原料和试剂，通过HPLC从17分7个步骤获得利伐沙班（1），总产率为22％，纯度为99.85％。

结果和讨论

利伐沙班的工艺研究和开发主要集中在以下三个方面：（a）开发一种改进的高产工艺，从17开始制造9，不使用柱色谱纯化，避免危险和不安全的化学试剂和溶剂；（b）开发一种从9开始制造1的有效方法，其减少杂质的形成并提供高反应产率；（c）实现ICH质量和所需多晶型的结晶和分离（改性-I）^[21]直接来自同一罐的反应物料，而不对原油进行进一步纯化。

1. 制备化合物9的有效方法

使用廉价易得的硝基苯胺（17）作为起始材料制备了关键且具有成本效益的临界中间体5 ^[23]。硼酸催化17与2-（2-氯乙氧基）乙酸在甲苯中缩合，然后在相转移催化剂四丁基溴化铵（TBAB）存在下，将得到的氯酰胺18在氢氧化钠中环化，得到硝基化合物19。使用Pd-C作为催化剂还原19，氢气或甲酸铵作为甲醇中的氢源提供关键中间体5（方案3)。然而，根据文献方法制备另一种关键的中间体化合物6，几乎没有工艺改进。

采用多种溶剂对环氧乙烷6进行亲核进攻制备氨基醇7（方案3）。筛选的几种溶剂如甲醇，乙醇，IPA，DMF，DMSO，甲苯，水，乙腈，乙酸乙酯，THF及其混合物中，IPA和水的混合物被认为是这个反应合适的溶剂。结果发现环氧乙烷6在除IPA-水之外的其它溶剂中经历降解，导致反应中存在未反应的5。同时，过量使用环氧乙烷6会导致形成二聚体杂质16（通过LC-MS测定）。此外，还观察到环氧乙烷6在IPA-水混合物中是稳定的，因此反应在80℃下用1.05摩尔当量的环氧乙烷6得到7具有可忽略量的二聚体16.沉淀的化合物7通过在60-65℃下真空过滤和干燥产物5-6小时分离，产率95％，HPLC纯度97.0％。在优化过程中，发现IPA和水的特定比例（17：3）是最佳的，以提供7的优异产量和质量（表1）。

然后用CDI处理获得的氨基醇7，无需进一步纯化即可得到恶唑烷酮8。使用不同的碱（K₂CO₃，Na₂CO₃，DIPEA，TEA和NaHCO₃）在各种溶剂（甲苯，THF，乙酸乙酯，2-Me-THF，DCM和乙腈）中研究反应。在筛选实验期间，各种温度条件下长期维持后，在各种溶剂和不同碱中观察到7的不完全转化，导致形成许多副产物。然而，在25-30℃下K₂CO₃ 作为碱在DCM中的反应平稳地进行，杂质量减少（HPLC测量为~0.5％）。后

方案一:根据基础专利US 7576111的利伐沙班（1）合成方案。

处理包括过滤反应物质以分离无机固体，DCM的浓度和在THF中纯化所得残余物，得到8的白色结晶固体，HPLC纯度为99.8％，产率95％。

然后通过在60-65℃下使用40％甲胺水溶液在甲醇中去保护8实现关键中间体9的合成（方案3）。反应完成后，将反应物质逐渐冷却至25-30℃并浓缩，向该物质中缓慢加入盐酸，得到9的盐酸盐，为白色结晶

固体，收率90％，HPLC纯度99.0％。在脱保护反应过程中在反应物质中以及在分离的固体中形成的许多副产物和类似杂质通过LC-MS进行鉴定（图1)。基于对杂质的理解，通过使用甲醇和DCM重结晶消除这些杂质。如果在这个阶段留下这些杂质的痕迹将被9携带导致影响利伐沙班（1）的纯度，因此在该步骤中必须消除。同时发现这些杂质难以从产品中除去，最终需要柱色谱纯

方案二：根据专利Wo/2011 080341的利伐沙班(1)合成方案。

化。试验批次的数据以及杂质细节列于表2。

(b) 利伐沙班的新型高效制备方法（1）

我们的下一个目标是建立纯9与5-氯噻吩-2-羧酸或其衍生物缩合的方法，得到反应质量本身中最小或无杂质的利伐沙班（1）。我们观察到9与前面报道的5-氯噻吩-2-碳酰氯（10）的反应是不完全的，导致在反应物料和分离的产物1中存在未反应的起始物质，降解杂质很少。为了解决这个问题，我们确定了三种替代合成器（方案4）例如活

方案三：利伐沙班（1）的交替高效合成。