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7b00996 10 文献翻译

钌(II)通过弱氧配位催化苯甲酸的邻位碳氢键硫代化:硫代黄酮类化合物的合成

摘要：利用钌(II)催化剂，利用现成的起始材料，开发了一种直接硫化(杂)芳香羧酸惰性碳氢键的通用方法，得到了高产率的邻位硫代芳香酸（达到了97%）。该方法避免了外部导向基团的安装和金属氧化剂的使用，并且具有操作简单、底物范围广泛的特点。同时也展示了合成重要的硫族黄酮的路线。这项工作代表了钌(II)催化苯甲酸的直接碳氢硫化的第一个例子。

且综合价值较高的官能团的弱配位实现Sp2碳氢键官能团化。在这种背景下，芳香羧酸的直接碳氢有机硫化物，特别是包含碳硒键和碳硫键的分子，由于在候选药物和具有多种功能的生物分子中广泛存在而受到越来越多的关(图1)。

它们在有机合成、催化、农用化学品和功能材料方面也有广泛的应用。因此，以一种有效的方式生成碳硒键和碳硫键是极为重要的，并一直是普遍关注的焦点。

在过去的几十年里，过渡金属催化直接活化原本未活化的碳氢键已经成为有机合成中的一种强大的工具，消除了对预活化底物的要求和有限的传统转化范围。然而，与各种碳碳和碳杂原子成键反应的显著进展相比，惰性芳基碳氢键的直接硒化和磺酰化具有很高的挑战性，这主要是因为金属催化剂由于硒和硫的强配位而失活(催化剂中毒)。尽管如此，在单齿和双齿助剂的强力配合下，第一排和第二排过渡金属催化剂已经完成了芳烃的区域选择性碳氢键硒化和磺酰化(指导基团，方案1a)。所有的这些过程都非常有效；然而，在大多数情况下，有必要引入辅助基团活化碳氢键然后在官能团功能化结束时将其移除，而这增加了合成操作步骤。许多这些导向基团在合成上用处不大，并且很难移除或修改。此外，这些催化方法往往需要苛刻的反应条件或昂贵的添加剂，而且往往是单一的催化系统不适合促进硒化和磺酰化过程。因此，开发一种既能产生碳硒键又能产生碳硫键的高效、经济、环保的催化协议是非常可取的。

自Murai的开创性工作和Ackermann等人的研究进展以来，Ru催化已经被证明是一种非常有效的直接Sp2碳氢键功能化技术，它通过对酮类、酸类、酰胺类等常用键官能化具有易获得、稳定、毒理学特性较好、易转化为多种官能团等优点。Gooszlig;en ,Weix、阿克曼和Larrosa独立展开Ru催化邻位碳氢键的芳基化使用亲电芳基卤化物苯甲酸。我们设想Ru催化可以促进芳香羧酸的邻位碳氢键与亲电的硫化源的硫化(方案1b)。在此，我们报道了第一个例子，在温和的条件下，使用现成的二硒化物和二硫化物，通过弱配位钌催化的直接正长链芳族酸的硒化和磺酰化(杂)芳烃。该议定书还进一步扩大了获取生物上重要的高产量硒黄酮和硫黄酮衍生物的范围。

我们通过评价市售对甲苯酸(1a)与二苯二硒酸(2a)作为硒源的反应开始了我们的研究(表1;详细的摘要载于有关资料)。选择了方便获得且可测试的[Ru(p-cymene)Cl2]2作为催化剂。令人满意地,1和2的混合物被暴露在Ru(II)催化剂(4mol%)在NaHCO3为碱的DMF中在100 ℃碳氢键硒化反应进展顺利,生成邻二硒化产品3a分离收率在83%(表1,目录1)。实验显示,控制反应在没有[Ru(p-cymene)Cl2]2或NaHCO3时反应,证明必不可少的催化剂和碱的角色(条目2和3)。当PCy3(8mol%)被引入反应条件下,催化硒化反应变得清洁,将所需的产品的分离收率为96%(条目4)。值得注意的是,反应是设置在露天条件下,因此,这个反应的配体是三环己基膦氧化物(Cy3PO),其是通过空中PCy3氧化生成的。实际上，将预形成的Cy3PO作为配体，产物3的分离产率相差无几（目录5）其他碱基(条目6 9)和溶剂(目录10 13)的筛选结果较差。催化活性也强烈依赖于反应温度;反应温度降低(80摄氏度)和升高(120摄氏度)时，产率显著降低(条目14和15)。氮气环境下反应非常缓慢，在起始产物均回收利用情况下产物3a的分离收率仅为48%（目录16)。

在得到最佳反应条件后，研究了这种新转化的范围(方案2)。广泛的取代芳香羧酸的反应是非常普遍的。对位含供电子基团和吸电子基团的苯甲酸，反应平稳，产率良好(方案2)。将化合物3b结晶，x射线分析明确了产物的结构和区域选择性格局。令人惊讶的是，在MOM对水杨酸保护的情况下，没有形成二硒化产物，相反，单取代产物3f的分离产率有70%。间取代苯甲酸在空间约束条件下，在阻碍较小的一侧选择性地产生单硒化产物3g-j，产量为74-93%。该反应与空间位阻的邻位取代苯甲酸反应也很有效，在75% -90%的收率下得到了预期的单硒酰化产物3k-m。x射线分析也明确了3k的结构。双环1-和2-萘酸(1o,n)也分别提供了78和66%的单硒化产物。该方法成功地应用于噻吩-2-羧酸等异芳基羧酸中，得到了期望的单硒化产物3p，收率为88%。考虑噻吩-3-羧酸时，以69%的收率得到相应的二硒化产物3q。

并对不同硒化物的反应效率进行了评价。几个功能化的二烷基二硒化物高效参与了反应，得到了相应的硒化产物4a-d，收率良好(64-72%，方案2)。值得注意的是，该反应对不同卤素取代基(4c和4d)具有耐受性，是进一步功能化复杂分子的重要合成方式...................................................................................................

这种直接碳硒键形成方法的可行性鼓励我们探索碳硒键形成过程的可行性。据此，在优化的硒化反应条件下，考察了邻甲苯1k与二苯二硫5a的反应(方案3)。令人高兴的是，同样的催化体系对磺酰化反应也是有效的，期望的单磺酰化产物6a以55%的收率分离得到。当反应在130 ℃下进行时，产率显著提高，72%的分离产率为6a。与硒酰化反应类似，多种间位取代苯甲酸迅速参与磺酰化反应，产生单磺酰化产物64-75%。如预期，对取代苯甲酸1f,g递送二磺化产物6f,g产量良好。通过开发一种直接合成硫代黄酮类化合物的途径，进一步扩大了该方案的实用性。硫代黄酮类化合物是一种新兴的药物发现和诊断工具。因此，将Ru(II)催化的硒化或磺化过程中得到的粗产物，在100 ℃的条件下，用三羧酸进行分子内环合，得到高收率(高达86%，方案4)的硒黄酮类化合物(7a g)和硫黄酮类化合物(7h)。这种连续的方案与包括杂环在内的各种官能团兼容。

为探讨反应机理，进行了各种对照实验(方案5)。在标准反应条件下，D₂O存在下催化硒化反应时，以18%的收率分离出氘单硒化产物8，证实了初始的C - H钌化过程是可逆的(方案5a)。动力学同位素效应显示k_H/ k_D = 1.89和1.74(分别来自分子间竞争实验和独立平行实验)，表明C - H键断裂可能参与速率决定步骤(方案5b)。此外，在TEMPO、BHT、1,1-二苯乙二烯(方案5c)等自由基清除剂存在的情况下，催化C - H硫代化方案不受影响，这些结果驳斥了自由基种类参与反应途径。深入的机理研究正在进行中，以充分阐明反应途径。综上所述，我们已经开发了第一个钌催化的芳香的碳氢键直接硒化和磺化反应，提供了高收率的多取代的有机硫化物。反应具有邻位选择性，空气中进行，不需要金属氧化剂或辅助催化剂。同时也完成了硫代黄酮类化合物的合成，这是生物和材料科学中一个非常重要的框架。该反应组分价格低廉易得，操作简单，使用稳定的Ru(II)催化剂，更广泛的底物范围，易于羧基单元的选择性合成后转化，这些都预示着它的快速应用。

摘要：钯通过选择性的催化咔唑、2-苯基吡啶、苯并[h]喹诺酮以及吲哚衍生物碳氢键断裂与二硫化物和二硒化物的分子间硫代化，为硫醚和硒醚的合成提供了一条便捷的途径。

简介：

一般的有机合成以及制药工业和材料科学应用对碳硫键和碳硒键形成的有用方法都有很大的需求。过渡金属催化剂为这一目的提供了很有前途的工具，目前发展起来的反应可以分为三种一般的方法。第一种方法是基于公认的有机卤化物与RZH或R2Z2的交叉偶联反应(Z = S, Se)，其提供了C-Z键合成的可靠方法（图1A）。另一种形成碳氢键的重要方法是在烷基或烯烃的不饱和碳碳键上加Z- Z或Z -H甚至C- Z键（图B）。

第三种方法是碳氢键功能化（图1C）。与前两种成熟的方法相比，通过碳氢键断裂形成C-S键的方法还没有得到很好的发展。正如图1(C1)中描绘的一样，分子内环化反应有无金属催化剂均能进行，更一般的分子间C-S键的形成是由Pd,Cu,Ag,Rh催化的(图1（c2））。

在此，我们报告了我们在直接pd化的分子间碳S键的形成过程中所取得的进展，这种直接的C -S键的形成是通过直接基团的C- H裂解来实现的，如图1(C-2)所示，因为最近也有类似的转化报道。目前的C - H磺酰化反应与吡啶及其易去除的嘧啶为导向基团相容，并能较好地耐受各种合成有用的功能化芳烃和杂芳烃，包括咔唑、2-苯基吡啶、苯并[h]喹诺酮和吲哚衍生物。在这个反应中，吲哚选择性地提供单硫醚或二硫醚，这取决于所用底物的结构。此外，该方法还可以方便地推广到分子间碳硒键的形成。

结果与讨论：

我们首先检测了咔唑1与二苯二硫醚(2a)使用Pd(OAc)₂作为催化剂和两倍量的各种氧化剂在DMF中在140℃下的反应(表1，条目15)。发现经常使用的氧化剂，如铜盐和银盐，没有或几乎没有额外的作用，除了CuBr₂外在很大程度上提高了所需磺化产物3a的产量，达到94%。在没有氧化剂的情况下，95%的咔唑1被回收（目录6）。虽然74%的1被2倍量的CuBr₂消耗，但在Pd催化剂不存在的情况下没有得到磺化产物3a (目录7)。有趣的是，PdBr₂和Cu(OAc)₂以及PdBr₂和CuBr₂的结合对磺酰化反应无效(条目8和9)。虽然已知Cu(OAc)₂能通过Ar -H键断裂促进芳香环与二硫醚的磺酰化，但是3a中只有30%是在条件下生产的(条目10)。

也发现了一些二芳基和二烷基二硫化物通过邻位C - H键裂解与咔唑中的C-S键发生交叉偶联反应(表2)。含有氯基团的缺电子的二芳基二硫化物具有高反应活性，在不影响C-Cl键的情况下，生成了88- 98%收率的3b-3d。在对位或邻位上有硝基的二硫化物2，使相应的产物3e、f达到接近定量的产率(分别为80%和98%)。在对位给电子的甲氧基对反应无影响，产率91%。在被报导的一项研究中，除了二甲基二硫之外，没有使用二烷基二硫醚，二甲基二硫醚的反应效率很低，只能得到30%的甲基磺酰化产物。我们的催化体系在使用不同的一次烷基和二次烷基二硫化物时，均能得到相应的芳基烷基硫化物（3h-k,产率为76-98%)。在DMSO中，NaOMe在120 ℃下作用12 h (eq 1)，可以很容易的去除此处所使用的嘧啶导向基团。

苯基吡啶4、苯并[h]喹啉6、吲哚8也与二硫化物反应生成相应的二芳基硫化物5、7、9，结果见表3。2-苯基吡啶及其甲基化类似物具有很高的反应活性，5a-c的产率为83%-85%。对溴和2,5-二氯二苯二硫化物生成了理想的产物5d和5e，产率分别为65%和72%。苯并[h]喹啉6还与具有吸引电子或供电子取代基的二芳基二硫醚进行了磺酰化反应，并与二丙基二硫醚进行了磺酰化反应，得到了相应的二芳基和芳基烷基硫化物7a-7d。在相同的条件下，二甲基二硫醚生成7e，产率为64%。接下来我们将注意力转移到吲哚上，因为氮杂环芳香化合物的C-H键断裂是十分受限的。只有一例吡咯被Rh催化和少数吡咯和吡啶衍生物被Cu催化的例子已经被报道，并取得了中等的产物收率。然后，以嘧啶或吡啶环为导向基团的吲哚衍生物受到当前催化体系的影响(表3,9a 9f)。采用双(4-甲氧基苯基)二硫醚时，在2位选择性地发生磺酰化反应，90%的收率选择性地产生9a。有趣的是，当使用二苯基或双(2,5-二氯苯基)二硫化物时，吲哚的2位和3位都进行了双磺化反应，得到了61-73%的9b-9e。这些结果与以(p-NO₂C₆H₄S)₂为主要产物、收率近80%的初步结果表明，二硫酰化产物的选择性取决于二硫化物的电子性质，吸电子基团在3位处加速了第二次的磺化。当用20 mol %的PPh₃进行反应时，单磺化产物的选择性没有提高。在3位上含有甲基取代基的吲哚，用二苯二硫化物进行单磺酰化处理，得到9f，收率94%。

接下来我们考察了二苯二硒醚(10)(表4)在碳硒键形成中的应用。通过对反应条件的简单优化，将反应混合物在80 C下加热48h，得到了预期的烯基咔唑衍生物11a，收率98%。在相同的条件下，苯并[h]喹啉6也与PhSeSePh反应得到了相应的产物11c，收率82%，这在使用西原Pd催化体系时是无法得到的。2-苯基哌啶4和吲哚衍生物8进行了硒化反应生成11b,d,e,产率较好。

为了阐明机制负责这个C -S交叉耦合反应,我们进行了一些控制实验(方案2)。我们进行了四个反应,如方案2所示,在没有和有金属催化剂的存在下,结果表明Pd和Cu都是反应成功中必不可少的因素。碳唑1的化学计量量与Pd(OAc)2在80 C下反应，形成1212(图1)，作为ArPdOAc的二聚体，由Pd(II)将碳唑1金属化生成(方案2b)。这一反应表明，碳氢键的裂解在催化循环中很容易进行，据报道，类似的苯并[h]喹啉和苯基吡啶络合物的形成。反应混合物的氢谱证明，当复合物12与1倍量的PhSSPh在 DMF中140 ℃处理 12 h时,二硫化和复合物12(46% 转化率)都被部分消费，但预期的偶联反应产品3只

资料编号：[4185]