论文总字数：15865字

摘 要

恶性肿瘤，亦称癌症，一直以来都危害着人们的身体健康，所以研究和合成抗癌药物对患者以及社会来说都具有重大的意义。随着社会的发展，靶向抗癌药物逐渐成为主流，如市面上疗效较好的曲妥珠单抗，易瑞沙、格列卫等。而本课题所研究的拉罗替尼是新一代的靶向药物,可以用于NTRK受体融合的实体肿瘤。

拉罗替尼是由Loxo Oncology公司研发的新一代靶向抗肿瘤药物，在2018年11月26日获得美国FDA批准上市,拥有胶囊和口服液两种剂型,可以用于治疗NTRK受体融合的实体肿瘤，毒副作用较小，安全性高。并且有研究报告指出拉罗替尼可发挥持久抗肿瘤作用并且具有良好的耐受性。

本课题通过查阅国内外相关文献，找到了多种合成拉罗替尼中间体2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法，在对这几种方法从成本、能耗、环保、以及可行度多方面进行考虑，通过实验确立了一种高效快捷、节能环保的，适合大规模工业化生产的合成路线。

关键词：恶性肿瘤 NTRK受体 拉罗替尼 合成

Synthesis of key intermediates for LRTN

Abstract

Malignant tumors, also known as cancers, have always harmed people's health,so research and synthesis of anti-cancer drugs are of great significance to patients and society. With the development of society, targeted anti-cancer drugs have gradually become mainstream, such as trastuzumab, Iressa, Gleevec, etc. with better efficacy on the market. Larotrectinib is a new generation of alternative anti-malignant tumor drugs which can be used to treat NTRK treatment.

Larotrectinib is a new synthetic anti-tumor drug developed by Loxo Oncology. It was approved by the US FDA on November 26, 2018. It has two dosage forms of capsule and oral liquid, which can be used to treat NTRK treatment and Some research reports indicate that Larotrectinib can play a long-term anti-tumor effect and is well tolerated.

The present invention finds a variety of methods for synthesizing 2- (2,5-difluorophenyl) pyrrolidine intermediates of Larotrectinib by referring to relevant domestic and foreign literatures. These methods are cost-effective, environmentally friendly, Considering various aspects of the feasibility, a high-efficiency, energy-saving and environmentally friendly synthetic route suitable for large-scale industrial production is integrated through experiments.

Keywords: malignant tumor;NTRK receptor;Larotrectinib;synthesis

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1前言 1

1.2癌症介绍 1

1.2.1什么是癌症 1

1.2.2 正常细胞和癌细胞的差异 1

1.2.3癌症的形成 1

1.2.4癌症的分类 1

1.2.5癌症的预防 2

1.2.6癌症治疗方法 2

1.3拉罗替尼介绍 4

1.3.1拉罗替尼的发展历程 4

1.3.2拉罗替尼的理化性质 4

1.3.3 拉罗替尼的作用机制 4

1.3.4 拉罗替尼的药动学 5

1.3.5 拉罗替尼的毒性 5

1.3.6拉罗替尼的临床研究 5

1.3.7拉罗替尼的合成路线 7

1.3.8拉罗替尼的市场展望 9

1.4研究的意义和目的 10

1.4.1 研究的意义 10

1.4.2研究的目的 10

第二章 2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成 11

2.1合成路线的选择 11

2.2 2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成 13

2.2.1 （S，E）-N-（2,5-二氟苯亚甲基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备 13

2.2.2 格氏试剂的制备 13

2.2.3 化合物6的制备 14

2.2.4 2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备 14

2.3 讨论 15

2.3.1 第一步反应中反应时间的控制 15

2.3.2 格氏试剂制备的注意事项 15

2.4反应进度监测及产物确定 15

2.5 三废处理方案 16

结 论 16

参考文献 17

致谢 18

第一章 文献综述

1.1前言

癌症是因为细胞的生长不受控制并且随意的扩散，继而形成恶性肿瘤。癌症的病死率极高，严重影响人类的健康与生命安全。

1.2癌症介绍

1.2.1什么是癌症

癌症，它是由恶性肿瘤细胞引发的所有相关疾病的统称。所有类型的癌症的发生，都是人体的某些细胞由于某些原因开始无休止的分裂，并扩散和转移到周围以及其他的组织中。肿瘤细胞分为两种，一种是良性肿瘤，一种是恶性肿瘤，良性肿瘤可以进行手术切除并辅以药物可能就会慢慢消失，但是也有可能会复发，变异成恶性肿瘤就比较难治。正常的情况是，人体细胞根据人体的需求进行增殖并分化形成新的细胞，当细胞出现问题的时候就会被清除掉，正常的细胞最后会凋亡，完成一生的使命。但是当肿瘤细胞开始出现的时候，这种平衡就被打破了，肿瘤细胞变得肆无忌惮，开始无休止的增殖，并且扩散到身体的其他地方，形成癌症。

1.2.2 正常细胞和癌细胞的差异

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