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通过开环/环化活化氮丙啶与2种卤代酚合成非外消旋1,4-苯并恶嗪：左氧氟沙星的正式合成

Abhijit Mal，Imtiyaz Ahmad Wani，Gaurav Goswami和Manas K. Ghorai *

印度理工学院化学系，印度坎普尔208016

支撑信息

摘要：新型3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪衍生物已通过一种有效且简单的方法合成，具有优异的对映和非对映特异性（eegt; 99％，degt; 99％）。该反应通过路易斯酸催化的活化氮丙啶的Sn₂型开环与2-卤代苯酚进行，然后在一锅法条件下以逐步方式进行Cu（I）催化的分子内C-N环化，得到3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪衍生物，产率高（高达95％）。该策略为（S）-3-甲基-1,4-苯并恶嗪（S）-3v提供了短而有效的合成，后者是左氧氟沙星合成中的后期中间体。

■介绍

苯并恶嗪是一类重要的具有生物学和药理学意义的杂环化合物（图1）¹

图1.一些生物学和药理学上重要的化合物。

它们具有广泛的生物活性，例如多巴胺激动剂，钙拮抗剂，钾通道调节剂，抗风湿药和抗高血压药等²。苯并恶嗪衍生物也被用作强效药物³。一个流行的例子是左氧氟沙星，已被证明是一种抗多种疾病的抗菌剂⁴。1,4-苯并恶嗪也可作为合成结构单元，用于构建对医疗和工业应用有用的更复杂的分子结构⁵。

尽管已经开发了几种用于合成1,4-苯并恶嗪的有趣策略⁶，但其对映选择性合成的有效途径仍然有限⁷。其中一些是通过邻氨基苯酚和alpha;-脱卤化氢进行碘/碳酸钾催化的环化反应^6f。卤代酮，邻氟苯酚和2-卤代酰胺的铜催化偶联^6g，6-环氧化物与邻卤代磺酰胺的开环，然后在SL-PTC下环化⁶ⁱ,不对称有机催化氢化硅烷化1,4-苯并恶嗪等^7b，氮丙啶^8,9也被用于合成1,4-苯并恶嗪。¹⁰早先，Sekar等人通过铜催化的多西诺氮丙啶环开环与邻碘苯酚合成3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪，然后进行分子内C-N偶联，揭示了一种收率较高的有效的策略^10c。 Ran和工人们使用氧化铝负载的Cu（II）作为通用和可回收的催化剂，用于开环氮丙啶和环氧化物分别与邻碘苯酚合成1,4-苯并恶嗪和1,4-苯并二恶烷^10b。虽然这些策略很有吸引力，但大多数都在有限的基质范围，只处理外消旋的例子。

继续我们对LA催化的活化氮丙啶/氮杂环丁烷^11,12的Sn₂型开环领域的研究兴趣，并根据我们最近关于四氢喹喔啉^11f和二氢苯并噻嗪的合成，^11d我们制定了一个简单的策略，通过路易斯酸催化的Sn₂型环合成高度取代的3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]恶嗪，具有优异的对映和非对映特异性（eegt; 99％，degt; 99％）用2-卤代苯酚打开活化的氮丙啶，然后逐步进行Cu（I） - 催化的分子内C-N环化，产率高（高达95％）。在此，我们将结果报告为文章。

■结果和讨论

我们的研究开始于2-苯基-N-甲苯磺酰胺1a与2-溴苯酚2a在LiClO₄存在下作为路易斯酸（LA）在乙腈中于85°C^11b,c,d,f处理，然后处理CuI和碳酸钾。将DMF在120℃下在同一罐中过夜（10小时），得到相应的环化产物2-苯基-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]恶嗪（3a）仅收率87％（方案1，表1，条目1）。

方案1.二氢-1,4-苯并恶嗪3a的一锅法合成

表1.一锅开环循环过程的优化研究a

a所有反应均用1a（1当量）和2a（1.1当量）进行

如表1所示，对于一锅开环环化工艺优化反应条件，并且在0.3当量的LiClO4作为LA在乙腈中，在85℃下存在2小时，然后获得最佳结果。在120℃下加入0.5当量的CuI，2.0当量的K ₂ CO ₃和DMF，定量转化10小时（表1，条目6）。为了概括我们的方法，在优化的条件下研究了许多取代的氮丙啶。令我们高兴的是，在所有情况下反应都是成功的，结果显示在表2中。有趣的是，卤素取代的氮丙啶成功地直接转化为目标产物（表2，条目1,2和4-6）从良好到极好的产率（79-89％），可以进一步功能化。

表2. Aziridinesa的底物范围

a所有反应均用1（1当量）和2a（1.1当量）进行。

此外，还发现在氮上具有不同芳基磺酰基保护基团的氮丙啶如苯基或2-吡啶基是这种转化的合适底物（3i-j，92％和79％）。通过X射线晶体学分析证实3b的结构。

然后，我们用不同的2-卤代苯酚检查了我们方案的范围。该反应与连接在2的苯环上的给电子基团很好地配合（表3，条目2和4）。在苯环的邻位/对位的吸电子基团的情况下，以降低的产率获得产物（表3，条目1,3,5和6）。当我们用2-氯苯酚2h和2-碘苯酚2i代替2-溴苯酚偶合配偶体时，与2-苯基-N-甲苯磺酰哌啶1a的反应顺利进行，得到相应的产物2-苯基-4-甲苯磺酰基-3,4- - 二氢-2H-苯并 - [b] [1,4]恶嗪3a的产率分别为83％和88％（表3，条目7和8）。

表3. 2-溴酚的底物范围

a所有反应均用1a（1当量）和2（1.1当量）进行。

为了证明我们的方案合成高度取代的二氢-1,4-苯并恶嗪衍生物的有效性，研究了反式二取代氮丙啶1k与氧亲核试剂2a的开环/环化。当用2a处理反式-2-甲基-3-苯基-1-甲苯磺酰胺1k，然后在一锅反应条件下环化时，得到相应的顺式 - 二氢-1,4-苯并恶嗪3q，作为单一的非对映异构体，具有优异的性能。产率（95％，方案2）。

为了通过在产物中提供额外的功能性来进一步扩展该方法的范围，使用2-乙烯基-N-甲苯磺酰胺1l作为底物。当在优化的反应条件下用2a处理1l时，相应的乙烯基取代的3,4-二氢-2H-苯并[b] -[1,4]恶嗪衍生物3r作为单一区域异构体形成，收率75％（方案3）。通过X射线晶体学分析证实3r的结构¹³。

方案2.高度取代的二氢-1,4-苯并恶嗪3q的合成

方案3.乙烯基取代的二氢-1,4-苯并恶嗪3r的合成

为了增强我们在药物化学中合成的3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]恶嗪衍生物的潜力和适用性¹⁴，我们试图对甲苯磺酰基进行脱保护。作为代表性实例，在室温下用甲醇中过量的镁完成3a的脱甲酰化，得到具有游离NH基团的相应的3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]恶嗪衍生物4a，6收益率很高（91％，方案4）。

方案4.脱离保护的Tosyl组3a

接下来，通过合成非外消旋二氢-1,4-苯并恶嗪衍生物证明了该策略的合成意义。当对映体纯的（R）-1a在优化的反应条件下与2a反应时（表1，条目6），得到具有中等对映选择性的相应产物（S）-3a（ee 78％，表4，条目1）。令人惊讶的是，当反应在没有任何LA的情况下进行时，反应需要很长时间才能完成，并且以外消旋形式获得3a（表4，条目3）。可能是因为在酸性介质中（在2a存在下）的高温和长反应时间，起始（R）-1a被外消旋化，导致形成外消旋3a。基于我们早先的观察(11e)，当我们尝试使用四丁基硫酸氢铵（TBAHS）作为季铵盐以及优化的反应条件来改善产物3a的ee时，相应的产物（S）-3a形成于良好的状态。产率，尽管对映体过量减少（ee 60％，表4，条目2）。为了控制起始对映体纯氮丙啶（R）-1a的外消旋化并因此得具有更高ee的产物3a，我们打算通过将2a转化为相应的酚盐离子来增强2a的亲核性。当使用NaH作为碱进行反应时，令人满意的是，开环反应在1小时内完成，得到3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]恶嗪（S）-3a。产率为80％，具有优异的对映选择性（eegt; 99％）（表4，条目4）。当用一半（0.1当量）催化剂负载量进行反应时，反应效率不能进一步提高（表4，条目5）。

通过使用对映体纯的活化氮丙啶作为底物，投入了连续的努力来合成非外消旋形式的1,4-苯并恶唑 - 吖嗪杂环。当活化的氮丙啶（R）^1a,i-j（eegt; 99％）在上述反应条件下与2-溴苯酚-2a,c-e,j进行一锅开环环化反应（表4，条目4）

表4.增加对映体过量的优化研究

所有反应均用（R）-1a（1当量）和2a（1.1当量）进行。孤立产品的bYields。c通过手性HPLC分析测定ee。

相应的1,4-苯并恶嗪衍生物（S)-3i-j,1-n,s分别以良好的收率作为单一对映体获得（表5，条目1-6）。为了得到产物的另一种对映体，在优化的反应条件下用2-碘苯酚处理（S）-2-（2-氯苯基）-1-甲苯磺酰胺（83％ee）和所需的非外消旋1,4-苯并恶嗪（R）得到良好收率（75％）的-3t，没有任何对映体过量的损失（83％ee，表5，条目7）。

表5.非外消旋1,4-苯并恶嗪的底物范围

所有反应均用（R）-1，（S）-1m（1当量）和2（1.1当量）进行。孤立产品的bYields。c通过手性HPLC分析测定ee。d相应的起始氮丙啶（S）-1m的ee

为83％。

接下来，为了拓宽该策略的范围，我们使用2-烷基取代的氮丙啶作为底物。在我们优化的反应条件下，2-甲基-1-甲苯磺酰哌啶1n未能与2a开环（表1，条目6）可能是由于2-溴苯酚的弱亲核性与相对较低反应性的烷基氮丙啶反应。为了增强2a的亲核性，使用NaH作为碱将其转化为相应的酚盐离子。随着1n末端的开环，反应顺利进行，得到3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]恶嗪3u，产率79％。此外，化合物3u的脱磺化在温和条件下使用Mg粉末在甲醇中进行，得到相应的具有游离NH基团的二氢-1,4-苯并恶嗪4b，产率为86％（方案5）。

方案5.与烷基氮丙啶1n反应和化合物3u的进一步脱磺酸化

受到我们合成3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]恶嗪的成功结果的鼓舞，我们接下来探索了抗菌剂左氧氟沙星的有价值前体的正式合成⁴。合成路线在方案6中描述，从对映体纯的氮丙啶（S）-1n和市售的2,3-二氟苯酚5开始。首先，使用NBS和异丙基胺在二氯甲烷中进行芳香环的选择性邻溴化反应。低温，得到2-溴-5,6-二氟苯酚2k，产率80％。在相似的反应条件下用对映体纯的2-甲基-1-甲苯磺酰胺（S）-1n处理2k，得到相应的1,4-苯并恶嗪衍生物（S）-3v，对映体纯形式的产率为75％。根据该关键前体（S）-3v，可以在文献报道后的四个步骤中合成左氧氟沙星¹⁵。

■机制

在我们的实验观察的基础上，我们推断反应通过Sn₂型开环的氮丙啶1与2-卤代苯酚2进行，以产生相应的中间开环产物6，其进一步经历充分记录的CuI介导的C -N环化^11c以提供最终产物3（图2）。

方案6.（S）-7,8-二氟-3-甲基-4-甲苯磺酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]恶嗪（S）-3v的合成

图2. 1,4-苯并恶嗪的合理机制途径。

■结论

总之，我们开发了一种简单的方案，用于合成各种外消旋和非外消旋二氢-1,4-苯并恶嗪，具有优异的收率和立体选择性，反应通过路易斯酸催化的SN2型环进行。

用2-卤代苯酚打开N-活化的氮丙啶，然后在一锅法中用Cu（I）催化的分子内C-N键形成。该方法已用于从易获得的原料中有效合成有价值的左氧氟沙星前体。

■实验部分

使用硅胶60F254预涂板进行分析型薄层色谱（TLC）。用UV灯或I₂染色完成可视化。使用硅胶（230-400目尺寸）进行快速柱色谱，使用乙酸乙酯和石油醚的组合作为洗脱液。除非另有说明，否则所有反应均在烘箱干燥的玻璃器皿中在氮气/氩气氛下使用无水溶剂进行。在适当的情况下，所有试剂在使用之前按照Perrin，Armerego¹⁶和Vogel的指导原则进行纯化¹⁷。按照报道的程序，从不同的苯乙烯衍生物制备单取代的N-Ts氮丙啶¹⁸。从以下报告的程序后的相应氨基酸制备手性单取代的N-Ts氮丙啶¹⁹。所有商业试剂均按原样使用。以400MHz / 500MHz记录质子核磁共振（1 H NMR）光谱。相对于四甲基硅烷（delta;0.00）记录化学位移，以百万分率（ppm，delta;）表示。1H NMR分裂模式被指定为单重态，双重态（d），双重态（dd），三重态（t），四重态（q），多重态，（m）等。碳核磁共振（13CNMR）光谱为记录在100 MHz / 125 MHz。使用ESI质谱仪（TOF）获得HRMS数据。以KBr记录IR光谱的固体。使用热台装置测定熔点并且未校正。使用具有1.0dm路径长度的6.0mL细胞测量旋光度，并在25℃下报告为[alpha;] D25（c g / 100mL溶剂）。使用chiralpak Cellulose 2，OJ-H分析柱（在254nm处检测）通过HPLC测定对映体过量。

一锅法合成3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪的一般方法。方法A.将氮丙啶（1.0当量），2-卤代苯酚（1.1当量）和LiClO₄（0.3当量）置于双颈圆底烧瓶中;然后将CH 3<su

资料编号：[3108]</su