论文总字数：15023字

摘 要

水溶性药物由于释药过快，通常在人体内半衰期较短，因此造成生物利用度不高的缺陷。水凝胶能够在水中迅速吸水溶胀并保持住大量水分，是一种极亲水的三维网状结构，具有优秀的保湿作用。本论文基于透明质酸（HA）原材料，筛选不同分子量，考察其成胶能力，获得最佳分子量的HA原料。本论文的主要机理是利用巯基化透明质酸的巯基（-SH）与金属离子（如铜、银等）螯合形成大分子网状结构，制备可在肿瘤部位注射的原位凝胶，装载水溶性药物用于肿瘤治疗。我们首先测试了1万、9~10万和50~100万分子量的透明质酸的成胶性能，结果表明9~10万成胶性能最好；然后测定其巯基数目和随光照升温的性能，在近红外808nm照射下，温度呈现较好的升高趋势；最后我们合成了水溶性一氧化氮供体（GSNO），并测试了其载药性能。

关键词：透明质酸， 可注射凝胶， 金属离子， 水溶性药物

Abstract

Water-soluble drugs usually have a short half-life in the human body due to their rapid release, which leads to the deficiency of low bioavailability.Hydrogel can quickly absorb water and hold a large amount of water in water, is a very hydrophilic three-dimensional network structure, has an excellent moisturizing effect.Based on hyaluronic acid (HA) raw materials, this paper screened different molecular weights, investigated their glue-forming ability, and obtained HA raw materials with the best molecular weight.The main mechanism of this paper is to prepare in-situ gel that can be injected into the tumor site by chelating the sulfhydryl group (-SH) of sulfhydrylated hyaluronic acid with metal ions (such as copper, silver, etc.) to form a macromolecular network structure.We first tested the gelatinization properties of hyaluronic acid with molecular weight of 10,000, 90,000 to 100,000 and 500,000 to 1,000,000, and the results showed that the gelatinization properties of 90,000 to 100,000 were the best.Then, the number of sulfhydryl groups and their properties were determined. The temperature showed a good trend of rising under near-infrared irradiation at 808nm.Finally, we synthesized the water - soluble nitric oxide donor (GSNO) and tested its drug - loading performance.

Keywords：hyaluronic acid， injectable gel， metal ion， water-soluble drug

目录

摘要 I

Abstract II

目录 III

第一章 绪论 1

1.1 引言 1

1.2 透明质酸的性质 1

1.3 铜离子引发肿瘤部位芬顿反应 3

1.4 本课题的意义和研究进展 3

第二章 HA凝胶制备 6

2.1 实验所需仪器、材料 6

2.2 实验过程 7

2.2.1 透明质酸巯基化 7

2.2.2 分子量选取 7

2.2.3 巯基化HA的巯基量检测 8

第三章 HA可注射凝胶光热效应 10

3.1 近红外升温效应 10

3.2 铜离子引发升温效应 10

第四章 GSNO的合成和包载 12

4.1 GSNO的合成 12

4.2 GSNO的包载 12

结论 13

参考文献 14

附录 17

致谢 18

绪论

引言

恶性肿瘤作为人类的头号杀手之一，一直以来都是科研人员竭力攻坚的难题。鉴于临床上大多数肿瘤治疗手段（如化疗等）在消灭肿瘤细胞的过程中对人体造成巨大的毒害和副作用，所以，人们急需一种有效治疗肿瘤并对正常细胞无毒或低毒的新型治疗手段。为此，近些年来兴起了许多新型纳米药物，以其较高的靶向性和低毒性而广泛受到人们的关注。

众所周知，肿瘤微环境的显著特征是微酸、乏氧、还原性、EPR效应以及过氧化氢的高表达。其中，EPR效应是指，和机体正常组织相比，尺寸在某一特定范围内的分子或颗粒（一般在20~200nm），表现出更易于在肿瘤组织部位富集的特性，纳米药物的靶向性由此而来。

然而，由EPR效应产生的肿瘤靶向仍不能取得令人满意的效果，现如今人们采取的水溶性药物纳米递药系统仍然存在靶向性不足、释药过快以及生物利用度不高等问题，导致如今对于水溶性药物的包载仍是一大难题。

水凝胶是一种具有网状结构的亲水性聚合物材料，本身具有超强吸水性能。实验证明，经过人为化学或物理交联修饰，水溶性的高分子物质都能够具备形成水凝胶的能力。目前，水凝胶已广泛应用于蛋白电泳、组织充填、人造皮肤以及药物缓控释等方面。鉴于水凝胶具有极好的生物相容性和离子传送能力，当将其做成缓控释型药物载体进入人体时，随着时间的流逝，通过物理或化学吸附与凝胶结合的药物可通过扩散或者渗透作用从凝胶中缓慢释放，让人体内的血药浓度长时间稳定在有效浓度范围内，从而克服普通水溶性药物释药过快、生物利用度不高等问题，达到更好的治疗目的。

透明质酸的性质

透明质酸是由两个单糖组成的双糖单位，也就是D -葡萄糖醛酸和N -乙酰葡糖胺，通常人们又称之为玻尿酸或者糖醛酸。其作为人和动物组织的重要组成部分，广泛存在于机体结缔组织、肿瘤组织、粘膜上皮等组织和细胞间质中，因此其生物相容性相对于其他人工合成的载体要高出许多，在代谢过程中对人体的毒性和危害也相对而言更少，是一种性质十分优越的载体材料。

透明质酸在人体中的存在形式主要有游离和形成结合蛋白两种。透明质酸在水中溶解后带负电，在高浓度时溶液具有很高的弹性。然而，受某些外在因素的干扰，透明质酸的性质容易变得不稳定而极易分解，尤其是在酸、碱或者加热等处理下；当溶液中含有铁、铜等二价金属离子或者还原剂时，氧自由基、射线或超声波会干扰透明质酸使其降解；此外，人体内透明质酸酶和硫酸软骨素酶也具有分解透明质酸的能力。但一项研究表明，透明质酸可受某些三价阳离子（如三价铁离子）的影响，直接发生分子间交联，导致溶液呈现水凝胶的状态。

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