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摘 要

在最近的十几年间，粪肠球菌已成为人体感染的最常见病原体之一，通常会引起尿路，

腹膜和血液感染。令人关注的是粪肠球菌感染疾病越来越难以治疗，其中一个原因是其对某些抗菌剂（包括万古霉素）的耐药性。除了耐药性问题，粪肠球菌还具有高生物膜形成能力，这使得感染更难以治疗。生物膜被包裹在基质中，这会限制抗菌剂的扩散和渗透，使其很难擦除。如上所述，对粪肠球菌生物膜起作用的有效抗菌剂仍然鲜为人知。有关治疗粪肠球菌感染疾病的药物的报道依旧很少。本研究通过对已知的具有生物活性的吲哚类抗粪肠球菌药物的化学结构进行分析，推断潜在的活性基团和活性片段。利用活性基团拼接原理、生物电子等排原理、碳链增长和缩短等合理药物设计方法，通过简单的化学方法设计合成新型小分子化合物并通过NMR、MS等表征结构正确，同时开展生物活性筛选工作。探索研究不同化合物结构及理化特性对化合物活性的影响，总结此类抑制剂的构效关系，同时对合成过程中关键化学反应进行创新，为今后此类化合物的合成工作提供了可靠而有效的方法。

关键词: 吲哚类抗菌药 粪肠球菌 生物膜 合成方法

Design and synthesis of indole antibacterial compounds

Abstract

In the last decade, Enterococcus faecalis has become one of the most common pathogens of human infections, usually causing urinary tract, peritoneal and blood infections. It is of concern that E. faecalis infections are becoming increasingly difficult to treat. One of the reasons is their resistance to certain antibacterial agents, including vancomycin. In addition to resistance issues, Enterococcus faecalis also has a high biofilm formation capacity, which makes infections more difficult to treat. The biofilm is wrapped in a matrix, which limits the diffusion and penetration of the antimicrobial agent, making it difficult to erase. As mentioned above, effective antibacterial agents that act on Enterococcus faecalis biofilms are still little known. There are still few reports on drugs used to treat Enterococcus faecalis infections. In this study, by analyzing the chemical structure of known indole anti- Enterococcus faecalis drugs, the potential active groups and active fragments were inferred. Using the rational drug design method of active group splicing principle, bioelectronic isosteric principle, carbon chain growth and shortening, etc., design and synthesize new small molecule compounds by simple chemical methods and characterize the correct structure by NMR, MS, etc., and carry out biological activity screening jobs. Explore the effects of different compound structures and physical and chemical properties on compound activity, summarize the structure-activity relationship of such inhibitors, and innovate key chemical reactions during the synthesis process, providing a reliable and effective method for the future synthesis of such compounds .

KEYWORDS: indole antibacterial drugs Enterococcus f aecalis biofilm synthesis method

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章文献综述 1

1.1 概述 1

1.2粪肠球菌生物膜的生成及其影响 1

1.3 粪肠球菌感染疾病现状 2

1.4 抗粪肠球菌生物膜药物的现状 4

1.5吲哚类抗菌药的活性研究 5

第二章 吲哚类抗菌药的药物合成实验设计 7

2.1设计策略 7

2. 2 合成路线 8

2.3实验部分 9

第三章结果与展望 13

3.1 结果 13

3.2展望 13

参考文献 14

附录 20

致谢 21

第一章文献综述

1.1 概述

肠球菌属由38个种组成，革兰氏显阳性，有很强的耐受力和根植繁衍能力，其中最重要的是粪肠球菌^[1]。粪肠球菌普遍存在于自然界，是健康人体的上呼吸道、肠道和口腔的常居^[2]，粪肠球菌系革兰氏阳性，作为人类肠道中的正常优势菌群，在肠黏膜具有较强的耐受和定植能力。口腔及泌尿道分泌的粪肠球菌能吸附在机体或者器械表面，生长形成致密的细菌生物膜。细菌生物膜（bacterialbiofilm, BF）系指细菌吸附于惰性介质表面，通过分泌多糖、纤维蛋白及脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌相互粘连自身分泌物并聚集缠绕所形成的膜状物^[3]。细菌生物膜顽固滞留于医疗留置物表面（如静脉导管、起搏器、人工瓣膜等），不但可以抵挡宿主的免疫杀伤，且对大多数抗生素耐药，其耐药性远远高于浮游菌，极易造成慢性反复性感染^[4]。其次伴随着抗生素的滥用^[5]，耐药性的细菌感染也在严重的困扰着整个医学界，给临床治疗带来很大难度。细菌生物膜相关的感染比细菌感染更加难以控制，细菌生物膜病治疗难度很大。

目前，只有少数抗菌剂对肠球菌生物膜具有活性。因此，合成一种新型的抗粪肠球菌生物膜药物在当下极其重要。本研究在具有抗菌活性的吲哚类化合物的基础之上，通过药物化学分子设计原理对化合物优化改造，为针对粪肠球菌的抗菌抗生物膜候选药物的研发奠定科学基础。

1.2粪肠球菌生物膜的生成及其影响

细菌生物膜是细菌为了适应自然环境、提高生存质量而独有的一种生命现象^[6]，是由细菌群组成的膜状结构。粪肠球菌生物膜的形成大致可以分为以下五个阶段。

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