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欧盟托管法案（EU）2017/1569

2017年5月23日

补充欧洲议会和欧盟委员会第536/2014号条例（EU），其中规定了人用临床试验用药GMP的原则和指南以及检查安排

（与EEA相关的文本）

欧洲委员会，

关于“欧盟职能条约”，

关于欧洲议会和委员会2014年4月16日关于人用临床试验用药的法规（EU）536/2014号条例，并废除指令2001/20 / EC（1），特别是第63（1）条。

鉴于：

（1）人用临床试验用药GMP确保在相同或不同临床试验中使用的同一临床试验用药的批次之间保持一致，并且在临床试验用药开发过期间的变更具有充分记录和论证。与授已批准药品的生产相比，人用临床试验用药的生产呈现出更多的挑战，因为没有固定的程序，临床试验设计有变化，包装设计也有相应变化。这些挑战通常是由于随机选择的需要，以及在临床试验中区分临床试验用药（加盲）的需要而产生的。在试验时可能无法充分了解用于人用临床试验用药的毒性，效力和潜在过敏性，因此，最小化交叉污染的所有风险的需求比授权的医药产品更重要。由于这种复杂性，生产业务应该在高效的药品质量体系的管理下。

（2）已批准将要上市的药品和临床试验用药优良生产规范基于相同的原则。相同的生产基地通常会同时生产已批准将要上市的药品和临床试验用药。因此，人用临床试验用药优良生产规范的原则和指导方针应尽可能与适用于人用医药产品的原则和指南保持一致。

（3）根据（EU）536/2014号条例第61（5）条，某些程序不需要该条例第61（1）条所述的授权。根据法规（EU）No 536/2014第63（2）条，临床试验用药的优良生产规范不适用于这些过程。

（4）为了使生产商能够遵守临床试验用药优良生产规范，生产商和申办方之间的合作是必要的。同样，申办方必须遵守法规（EU）No 536/2014的要求，才能与生产商合作。如果生产商和发起人是不同的法律主体，则生产商和申办人的义务应在双方签订的一个技术协议中作出相应规定。该协议应包含检查报告分享和质量问题信息的信息交换。

（5）进口到欧盟的临床试验用药应采用至少与欧盟等同的质量标准生产。因此，只允许由第三国生产商生产的产品按照生产商所在国家和地区的法律批准或授权进行此类药品生产时才允许进口到欧盟。

（6）所有生产商应对其生产或进口业务运行一套有效的质量保证体系。此体系如需有效则应执行药物质量体系。优良文件是质量保证体系的一个基本构成部分。生产商的文件体系应使得其所生产的每个批次和在临床试验药品开发期间引入的任何变更可追溯。

（7）临床试验用药良好生产规范的原则和指南应设定质量管理，人员，场所，设备，文件，生产，质量控制，外包操作，投诉和召回以及自检要求。

（8）可制订一套产品标准文件，将所有确保临床试验药品依临床试验药品GMP和临床试验批件生产的必要参考文件放在一起包括在其中。

（9）鉴于先进疗法临床试验用药的特殊性，良好生产规范的条款应根据基于风险的方法适应此类产品。关于在欧盟销售的高级治疗药品，欧洲议会和委员会（EC）第1394/2007号条例（EC）第5条提供了此类应用。法规（EC）No 1394/2007第5条所制订的EC指南亦设置了适用于先进治疗临床试验药品适用的GMP要求。

（10）为确保符合临床试验用药GMP原则和指南，应建立成员国药监机构的检查规定。成员国不应该经常检查第三国临床试验用药的生产商。应根据基于风险的方法确定是否需要进行此类检查，但至少如果怀疑临床试验用药不是通过应用至少等同于欧盟适用的质量标准来生产临床试验用药，则应对第三国生产商进行检查。 。

（11）检查员应考虑委员会关于人用临床试验用药GMP指南。为了实现和保持欧盟检查结果的相互认可并促进成员国的合作，应以程序形式制定公认的对临床试验用药GMP检查实施标准。应依据科技发展维护并定期更新欧盟委员会指南和这些程序。

（12）在对现场进行检查时，检查员应检查现场是否尊重关于授权投放市场的临床试验用药GMP和医药产品的GMP。因此，在现场检查期间，检查员应检查该场所是否遵守临床试验用药GMP和已批准上市药品的GMP。因此，为了确保有效监管，实施检查以核查是否遵守人用临床试验用药GMPGM的程序和权力，应尽可能向人用药品靠拢。

（13）为确保检查有效，检查员应被赋予适当的检查权力。

（14）如果不遵守人类使用的临床试验用药GMP，成员国应该能够采取行动。

（15）应要求药监机构建立质量体系，以确保对检查程序受到观察和一致的监察。运行良好的质量体系应包括一个组织机构、清晰的流程和程序，包括检查员在完成其任务时要遵守的标准操作规程、清晰界定检查员义务和职责的详细内容和持续培训要求，以及消除不符合性所需的足够的资源和机制。

（16）本规则应与欧盟指令（EU）2017/1572（2）同日适用，

采纳本指令

第一章

通则

第1条

主旨

本法规规定了其生产或进口需按照法规（EU）No 536/2014第61（1）所指条所指获得批准的人用临床试验用药优良生产规范原则和指南，规定了依据上述法规63（4）条对生产商进行GMP符合性检查的安排。

第2条

定义

本法规涉及定义如下：

（1）“生产商”指从事需按照法规（EU）No 536/2014第61（1）条所获得批准的活动的任何人;

（2）“第三国生产商”是指在第三国设立并在该第三国从事生产业务的任何人;

（3）“产品标准文件”是指含有或引用至含有一个临床试验用药生产、包装、质量控制、检测和批放行详细书面指导起草时以及执行批放行时所必须的所有信息的文件;

（4）“验证”是指根据良好生产规范的原则证明任何程序，过程，设备，材料，活动或系统实际产生预期结果的活动。

第二章

良好生产规范

第3条

良好生产规范符合性

1.生产商应确保按照本法规中规定的临床试验用药GMP进行生产操作，并且必须经过法规（EU）No 536/2014第61（1）条所指批准。

2.在进口临床试验用药时，依法规（EU）No 536/2014第61（1）条所述授权的持有人应确保产品的生产过程应用了至少等同于本法规（EU）No 536/2014规定的质量标准，并且第三国生产商根据该国法律授权或有权在该第三国生产该临床试验用药。

第4条

临床试验批准符合性

1.生产商应确保临床试验用药的所有生产操作均按照申办人根据（欧盟）第536/2014号条例第25条提供的文件和信息进行，并按照所规定的程序进行授权。在第二章中，或者如果文件和信息随后被修改，则在上述法规（EU）No 536/2014的第三章中。

2.生产商应根据科研技术进步和研发药品开发过程中获得的经验，定期审查其生产方法。

生产商应通知申办方对生产方法的审核情况。

如果在审查后需要修改临床试验授权，则应根据法规（EU）No 536/2014第16条提交修改申请，其中临床试验的变更是实质性修改或如果临床试验的变更不是实质性修改，则该修正案应按照该法规第81（9）条进行。

第5条

药品质量体系

1.生产商应建立，实施和保持有效的组织安排，以确保临床试验用药具有其预期用途所需的质量。 这些安排应包括建立良好的生产规范和质量控制。

2，各部门的高级管理人员和人员应参与药品质量体系的建立。

第6条

人员

1.在每个生产现场，生产商应拥有足够数量具备资质和进行适当资质认定的人员，以确临床试验药品具有其预期用途所需的质量。

2.负责实施和经营良好生产规范的管理和监督人员，包括合格人员的职责，应在其职务说明中列明。他们的等级关系应在组织结构图中列出。组织结构图和职务说明应根据生产商的内部程序批准。

3.第2款所述的工作人员应有足够的权力正确履行其职责。

4.人员应接受初步和持续的培训，特别是以下领域：

（a）药品质量概念的理论和应用;

（b）良好的生产规范。生产商应验证培训的有效性。

5.生产商应制定卫生计划，包括与健康，卫生习惯和人员服装有关的程序。程序应适应要进行的生产操作。生产商应确保遵守程序。

第7条

房屋和设备

1.生产商应确保房屋和生产设备的位置，设计，建造，改造和维护适合预期的操作。

2.生产商应确保房屋和生产设备的布置，设计和操作方式应尽量减少出错的风险，并允许有效的清洁和维护，以避免污染，交叉污染和任何其他不利影响。 临床试验用药的质量。

3.生产商应确保用于生产操作的那些对临床试验用药质量至关重要的房屋和设备经过适当的鉴定和验证。

第8条

文件记录

1.生产商应在适当时考虑到所开展的活动，建立并保持记录以下文件的文件系统：

（a）质量标准;

（b）生产配方;

（c）加工和包装说明;

（d）程序和协议，包括一般生产业务和条件的程序;

（e）记录，特别是涵盖所进行的各种生产业务和批次记录;

（f）技术协议;

（g）分析证明书;

任何临床试验用药的特定文件应与产品规格文件一致。

2.文件系统应确保数据质量和完整性。文件应清晰，无错误并保持最新。

3.生产商应在完成或停止使用该批次的最后一次临床试验后保留产品规格文件和批次文件至少五年。

4.当使用电子，照片或其他数据处理系统存储文件时，生产商应首先验证系统，以确保在第3段规定的存储期间适当存储数据。这些系统存储的数据应为以易读的形式提供。

5.电子存贮的数据应受到技术性保护如复制、备份和转移至另一个存贮系统，使其不会被非法进入、丢失或损坏。应保存审计追踪和对这些数据所做的相关修改和删除记录。

6.应要求向药监机构提供文件。

第9条

生产

1.生产商应按照预先确定的说明和程序进行生产操作。

生产商应确保为过程控制提供充足和充足的资源，并确保记录所有过程偏差和产品缺陷并进行彻底调查。

2.生产商应采取适当的技术或组织措施，以避免交叉污染和物质的无意混合。在任何致盲手术期间和之后，应特别注意临床试验用药的处理。

3.考虑到产品开发阶段，生产过程应尽可能完整地进行验证。

生产商应确定确保受试者安全性的过程步骤，例如灭菌，以及临床试验中产生的临床试验数据的可靠性和稳健性。应验证这些关键过程步骤并定期重新验证。

生产过程的设计和开发的所有步骤都应完整记录。

第10条

质量控制

1.生产商应在具有必要资格且独立于生产的人员的授权下建立和维护质量控制体系。

该人员应有权使用一个或多个适当配备和装备的质量控制实验室，以进行原材料和包装材料的检验和测试以及中间和成品临床试验用药的检测。

2.生产商应确保质量控制实验室遵守成员国授权的法规（EU）No 536/2014第25（1）条所述的申请档案中提供的信息。

3.当临床试验用药从第三国进口时，欧盟的分析控制不是强制性的。

4.在最终临床试验用药的最终控制期间以及在生产商放行之前，生产商应考虑：

（a）分析结果;

（b）生产条件;

（c）过程控制的结果;

（d）检查生产文件;

（e）产品符合其规格;

（f）产品符合临床试验授权;

（g）检查最终成品包装。

第11条

保留用于质量控制的样品

1.生产商应保存每批配制后产品、用于最终临床试验药品批次的关键包装材料、以及每批临床试验药品成品的足够数量样品至该批次所用于的最后一个临床试验完成或中止后至少两年。生产过程中使用的原料（溶剂，气体或水除外）样品应在临床试验用药发布后由生产商保留至少两年。然而，如相关说明书中所示，起始材料的稳定期较短，这段时间可缩短。

在所有情况下，样品应由生产商维护，由药监机构处置。

2.在生产商提出申请后，药监机构可以批准对于单独生产的特定产品，或小批量产品，或者当其存贮可能导致特殊问题时，减免段1中关于起始物料和产品的取样和留样要求。

第12条

授权人员的职责

1. 第536/2014号条例（EU）第61（2）（b）条所述的授权人员应对以下方面负责：

（a）在有关成员国生产的临床试验用药，核实生产批次的生产和检验符合本法规中规定的临床试验用药GMP要求，以及根据法规（EU）No 536/2014第25条提供的信息进行生产和检验，同时考虑到该条例第63（1）条制定的指南;

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资料编号：[2279]