论文总字数：14240字

摘 要

本论文主要研究目的是磷酸西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐的合成。通过广泛的文献阅读，发现目前主要的合成路线有氯吡嗪合成法、甘氨酸甲酯合成法、水合肼合成法三种合成方法。本文选择水合肼法进行合成。合成步骤相对简单，收率较高。该路线以三氟乙酸乙酯、水合肼和氯代乙酰氯经过肼解生成双酰肼，再用三氯氧磷脱水关环得到噁二唑，最后经乙二胺和甲醇、盐酸溶液关环环制得到目标产物。并对该过程的合成条件从反应温度、配比、脱水剂、滴加速度等方面进行了研究分析。选择出相对合适的实验条件。

关键词：磷酸西他列汀 [1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪 水合肼 亲核取代

The Synthesis of Sitagliptin Phosphate Intermediate

Abstract

This article focuses on the synthesis of 3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazole [4,3-a] pyrazine, the intermediate of sitagliptin phosphate. The main synthesis route at present includes three synthesis methods: synthesis by chlorpyrazine, synthesis by hydrazine hydrate, synthesis by glycine methyl ester. In this paper, hydrazine hydrate method is selected for synthesis. The synthesis procedure is relatively simple and the yield is high. In this route, the reaction of ethyl trifluoroacetate and chloroacetyl chloride with hydrazine hydrate produces diacylhydrazide. Then, oxadiazole was obtained by dehydration and cyclization under the action of phosphorus oxychloride. And nucleophilic substitution of Oxadiazole and ethylenediamine to form amidine. Finally, ormation of target products by intramolecular cyclization of amidine. We analyzed the conditions of this process. Then the appropriate experimental conditions are selected.

Key Words: Sitagliptin phosphate; [1,2,4] triazole [4,3-a] pyrazine; Hydrazine hydrate; Nucleophilic substitution

目 录

磷酸西他列汀中间体的合成 I

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 磷酸西他列汀概述 1

1.2 磷酸西他列汀的合成方法 1

1.2.1 合成路线一 1

1.2.2 合成路线二 2

1.2.3 合成路线三^[8] 3

1.3 3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐合成 3

1.3.1 合成路线1 4

1.3.2 合成路线2 4

1.3.3 合成路线3 5

1.4 本课题要研究的主要内容 5

第二章 N-(2 ,2 ,2-三氟乙酰基)氯乙酰肼的合成 7

2.1 试剂和仪器 7

2.1.1 试剂 7

2.1.2 仪器 7

2.2 实验部分 7

2.2.1 引言 7

2.2.2 实验步骤 8

2.3 结果与讨论 8

2.3.1 温度的影响 8

2.3.2 配比的影响 9

2.3.3 滴加速度的影响 9

2.3.4 液相色谱分析 9

第三章 5-三氟甲基-2-氯甲基-1,3,4-噁二唑的合成 11

3.1 试剂和仪器 11

3.1.1 试剂 11

3.1.2 仪器 11

3.2 实验部分 11

3.2.1 引言 11

3.2.2 实验步骤 12

3.3 结果与讨论 12

3.3.1 温度的影响 12

3.3.2 脱水剂的选择 13

3.3.3 液相色谱分析 13

第四章 N-[(2Z)-哌嗪-2 -亚基]三氟乙酰肼的合成 15

4.1 试剂和仪器 15

4.1.1 试剂 15

4.1.2 仪器 15

4.2 实验部分 15

4.2.1 引言 15

4.2.2 实验步骤 16

4.3 结果与讨论 16

4.3.1 温度对反应的影响 16

4.3.2 液相色谱分析 17

第五章 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪合成 18

5.1 试剂和仪器 18

5.1.1 试剂 18

5.1.2 仪器 18

5.2 实验部分 18

5.2.1 引言 18

5.2.2 实验步骤 19

5.3 结果与讨论 19

5.3.1 温度的影响 19

5.3.2 盐酸量的影响 20

5.3.3 浓度的影响 20

5.3.4 液相色谱分析 20

第六章 结论与展望 22

6.1 结论 22

6.2 展望 22

参考文献 23

致谢 25

第一章 文献综述

1.1 磷酸西他列汀概述

磷酸西他列汀是由美国Merck公司开发生产的二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂,临床上用于治疗II型糖尿病^[1]。其化学名为：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐（1:1），化学式为C₁₆H₁₅F₆N₅O•H₃PO₄，分子量为505.3^[2]。其化学结构式如图1-1：

图1-1 磷酸西他列汀结构式

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