论文总字数：14164字

摘 要

齐墩果酸（oleanolic acid）是五环三萜类天然产物，具有多种药理活性。本论文以齐墩果酸为原料，50℃下在DMF/碳酸钾体系中与氯化苄反应成苄酯，产率82.7%；然后，室温将苄酯四氢呋喃溶液用LiAlH₄还原，合成了齐墩果-12-烯-3,28-二醇，产率75.1%；目标物乙醇重结晶后，产率为54.3%，为下一步研究奠定了基础。

关键词:齐墩果酸 酯化 LiAlH₄ 还原

The synthesis and purification of Olean-12-ene-3,28-diol

ABSTRACT

Oleanolic acid (OA) is a pentacyclic triterpenoid compound, which has many pharmacological activities., In this experiment, oleanolic acid, was used as the leading compound to reacted with benzyl chloride in K₂CO₃/ DMF system at 50℃ to benzyl ester in 82.7% yield. Then after esterification, benzyl ester was reduced to olean-12-ene-3,28-diol by LiAlH4 in tetrahydrofuran solvent at room temperature in 75.1% yield. And the yield after purified by ethanol recrystallization is 54.3%. This experiment laid a foundation for further research.

Key Words: Oleanolic acid; reduction; esterification; LiAlH₄

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1齐墩果酸简介 1

1.2齐墩果酸的药用价值 1

1.3齐墩果酸的前景展望 2

1.4齐墩果酸的成酯 3

1.5齐墩果酸酯的还原 6

1.6实验原理 7

1.6.1成酯的机理 7

1.6.2还原的机理 7

1.7本课题的研究内容及其意义 8

第二章 实验部分 9

2.1材料与试剂 9

2.2仪器与设备 9

2.3实验部分 10

2.3.1合成路线 10

2.3.2实验反应终点验证 11

2.3.3齐墩果酸苄酯（a）的合成 11

2.3.4齐墩果-12-烯-3,28-二醇（b）的合成 14

2.3.5产物后处理 16

2.3.6产物提纯 17

第三章 结果与讨论 19

3.1齐墩果-12-烯-3,28-二醇的合成结果 19

3.2对于实验过程中的误差与干扰分析 19

3.3展望 20

参考文献 21

致 谢 23

第一章 文献综述

1.1齐墩果酸简介

齐墩果酸 (oleanolic acid，简称OA)，又名庆四素，五环三萜类化合物，为白色结晶性粉末，无臭、无味。对酸碱不稳定，难溶于水，可溶于乙醚、氯仿、丙酮、甲醇、乙醇等^[1]。

齐墩果酸存在于多种医学草本植物和其他植物中。据不完全统计，有126种植物含有齐墩果酸。在常用的植物中，如大枣、丁香、川西獐牙菜、女贞子、西洋参、牛膝、苏合香、青叶胆、连翘、琵琶叶、景天三七、柿叶、人参、山芝麻、关木通、甘草、东北龙胆、小茴香、雪胆、夏枯草中都含有齐墩果酸。齐墩果酸在五加科、葫芦科、铁青树科、毛莨科等植物的根和根茎(如雪胆)中主要以皂苷形式存在。在龙胆科、茜草科、毛莨科等植物的叶和果中(如女贞子)，主要以游离形式存在^[2]。

图1-1 齐墩果酸的结构

1.2齐墩果酸的药用价值

齐墩果酸是我国从植物中发现的治疗急性黄疸型肝炎和慢性病毒性肝炎比较理想的药物之一。有抗炎、低谷丙转氨酶、防止肝硬化降、促进细胞再生等作用，对镉、四氯化碳、溴苯、毒伞素等多种物质的肝毒性有明显拮抗作用。除了治疗肝炎，齐墩果酸还表现出多样的药理活性。其降血糖降血脂的作用在小鼠实验中也得到了证实，齐墩果酸对四氧嘧啶引起的糖尿病有预防及治疗作用，还能通过抑制糖在胃到小肠的转运和在小肠绒毛的转运从而有效对抗葡萄糖或肾上腺素引起的血糖升高，来表现降低血糖的作用。同时还能增加血小板电泳迁移速率，加强了血小板流动性，使之不易粘连聚集，从而阻止或减缓血栓，能防治老年人的相关血栓疾病^[3]。齐墩果酸及其衍生物可以通过抑制γ-干扰素诱导N O生成的能力来产生抗炎效果^[6]。齐墩果酸有通过其抗氧化和抗炎性来产生镇痛抗抑郁减少神经损伤等神经保护作用,对免疫性及化学性脑损伤和过氧化氢等神经毒性物质都有较好的对抗效果，对老年痴呆等疾病或有积极效果^[4]。部分研究小组发现齐墩果酸可通过抑制诱癌剂鸟氨酸脱羧酶的活性，诱导癌细胞的分化与凋亡，干预蛋白质激酶传递信号，抑制肿瘤血管生成，干预癌细胞的转移。同时还能抑制癌变的启动和发生，抗DNA突变等^[5]。对齐墩果酸及其衍生物抗HIV病毒进行研究还发其对HIV病毒蛋白酶的抑制也被发现有效果^[6]。而且控制齐墩果酸的服用剂量不过量则无任何毒副作用。齐墩果酸片治疗急慢性肝炎共418 例，只有少数患者有轻微不适和皮肤症状，减量后即消失^[3]由此可见齐墩果酸及其衍生物药效众多且副作用小。

1.3齐墩果酸的前景展望

研究者花了大量精力研究齐墩果酸的药理､化学等方面，其目的是为了更好地应用。齐墩果酸目前主要作为抗肝炎药， 用于治疗病毒性迁延性慢性肝炎， 对症状､体征和肝功能均有明显改善作用，且毒性低，不良反应少。一期临床应用广泛，目前国内有齐墩果酸片､藏茵陈胶囊等产品用于临床，它们都是从中药藏茵陈､青叶胆或女贞子中提取得到的齐墩果酸制成。齐墩果酸还被加入于很多复方制剂中，如祛风止痛片､延寿片､克疣淋溶液剂等，齐墩果酸由于其抗突变，清除自由基等作用还被作为化妆品成分^[7]。

但是齐墩果酸的药物代谢和动力学的生物利用率低，主要是由于其脂溶性强，药物试剂溶出度较差，影响了其在临床上的应用及推广。而溶解性能的提高，有赖于对齐墩果酸进行结构修饰。对齐墩果酸进行结构修饰还可提高其抗病活性，同时齐墩果酸的其他药效也日益受到科学界与医学界的重视，在医学治疗领域将有越来越优异的表现。

因此为了进一步提高人民享受到医疗水平，对齐墩果酸的修饰提高其药物的选择性及水溶性的研究势在必行，同时齐墩果酸及其衍生物的抗肿瘤，抗HIV及治疗精神疾病的研究及合成也有很大前景。

1.4齐墩果酸的成酯

因为齐墩果酸药代动力学差，水溶性不好不宜吸收，所以需要对齐墩果酸的结构进行修饰以提高其药效或者水溶性。而针对齐墩果酸的结构修饰主要集中在3号、2号和28号碳，或是对A环、C环进行开环改造等。

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