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摘 要

本文首先对头孢洛林酯中间体母核合成的研究内容、研究意义、所用实验仪器和试剂进行了介绍。头孢洛林母核是重要的中间体之一，在综合考虑原料、成本、路线、收率等因素的条件下，对头孢洛林中间体母核筛选合成的路线。制定实验方案，搭建反应装置等相关操作，以此考察分析各变量条件对于有机合成产率以及品质的影响。观察合成过程中各步骤的反应现象并做记录，优化合成途径，确定最佳的投料比、反应温度、反应时间等实验条件，头孢洛林中间体母核的收率由此得到了进一步的提高。产品表征用的是核磁共振氢谱以及质谱仪，从而分析出实验所获产品为头孢母核。

关键词：头孢洛林酯中间体母核 合成路线 优化实验 表征

Synthesis of ceflorin ester intermediate

Abstract

In this paper, the research content, research significance, experimental apparatus and reagent used in the nucleosynthesis of ceflocillin intermediate were introduced. The mother nucleus of ceflorin is one of the important intermediates. The route of synthesis of the mother nucleus of ceflorin intermediate was screened by taking into account the factors of raw material, cost, route and yield. In order to investigate and analyze the influence of various conditions on the yield and quality of organic synthesis, the experimental program was developed and the reaction device was set up. The reaction phenomena of each step in the process of synthesis were observed and recorded, the synthetic route was optimized, and the optimal feeding ratio, reaction temperature, reaction time and other experimental conditions were determined. Thus, the yield of ceflocillin intermediate parent nucleus was further improved. The product was characterized by NMR hydrogen spectrum and mass spectrometer, and the obtained product was identified as cephalosporin nucleus.

Key Words:The parent nucleus of ceflocillin ester intermediate;Synthetic route;Experimental conditions;representatio

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 绪论 1

1.1. 耐甲氧西林葡萄球菌概述 1

1.2. 头孢菌素类药物概述 1

1.3. 头孢菌素类药物发展现状 1

1.4. 头孢洛林酯 1

1.4.1. 头孢洛林酯概述 1

1.4.2. 头孢洛林酯合成现状 2

1.4.3. ACCA合成路径 2

1.5. 文献综述 4

1.5.1. 头孢洛林酯的合成 4

1.5.2. ACCA的合成现状 4

1.5.3. ACCA的研究内容 4

1.5.4. ACCA的研究意义 5

第二章 实验内容 6

2.1. 实验仪器 6

表2-1 实验仪器 6

2.2. 实验试剂 6

表2-2 实验试剂 6

2.3. 实验步骤 7

表2-3 化合物（VII）表征 9

表2-4 2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的表征 10

第三章 工艺步骤优化 11

3.1. 化合物（III）合成工艺优化 11

3.1.1. 缚酸剂对产物收率的影响 11

3.1.2. 物料比对收率的影响 11

3.1.3. 温度和时间对收率的影响 12

3.2. 化合物（IV）的合成工艺优化 12

3.2.1. 溶剂对产物收率的影响 12

3.2.2. 碱液对收率的影响 13

3.2.3. 投料比对收率的影响 14

3.2.4. 温度和时间对收率的影响 14

3.3. 化合物（Ⅴ）的合成工艺优化 15

3.3.1. 投料比对收率影响 15

3.3.2. 温度对收率的影响 16

3.4. 化合物（VI）的合成工艺优化 17

3.4.1. 物料比对对收率影响 17

3.4.2. 溶剂对产率的影响 17

3.5. 化合物（VII）的合成工艺优化 18

3.5.1. 温度对收率的影响 18

第四章 结论 19

参考文献 20

致谢 22

1. 绪论
   1. 耐甲氧西林葡萄球菌概述

MRSA毒性较大,在疾病诊断中经常能见到。自从青霉素出现以后，由该细菌造成的疾病不再肆意泛滥，可以得到有效的治疗。然而，因为世界各地过度依赖青霉素的效用，一些对青霉素具有抵抗能力的金黄色葡萄球菌存活下来并且不断地繁殖。在1959年将其用于医学治疗之后，金黄色葡萄球菌被有效的控制，然而不幸的是英国的Jevons发现了MRSA的菌株。MRSA对全世界造成了很大的损失，受其影响的人很多，在医院和社区感染中是其中一种重要的病原菌。头孢洛林酯能较好地抵抗耐甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MRSA)和社区获得性MRSA(CA-MRSA)[1-2]。

• 1. 头孢菌素类药物概述

头孢菌素可以通过支顶头孢菌中提取出来，而通过头孢菌素C可以裂解出母核7-氨基头孢烷酸，在它的侧链R1，R2处加上官能团后就可以得到各种头孢菌素，而头孢菌素类抗生素对细菌的抵抗原理与青霉素相同。将肽聚糖五肽与头孢菌素类抗生素进行比较发现，头孢菌素结构中的酰胺基相似于肽聚糖五肽，通过共价结合青霉素结合蛋白，抑制肽聚糖生成，从而使菌体最后发生消亡[3]。从细菌成长期的方向研究，它属于繁殖期灭菌剂。该药物对具有细胞壁的细菌产生消灭作用，对人体等哺乳动物的影响比较小，因此，相应的过敏反应在使用过程中很少出现[4]。

• 1. 头孢菌素类药物发展现状

1948年Brotsu 发现头孢菌素后，这类药物不断得到完善。它的主要特点是抗菌类别范围广，抗厌氧菌，不良反应少，在有酸和酶的体系里中较稳定，因此现在有很多人去研究和应用这类药物。按照头孢菌素的发展顺序、抑菌特征以及对β-内酰胺酶的平稳性可把它分成一，二，三代及四代，但各代之间还很难划分清楚，正在持续开发，研制和更新之中[5]。目前国内已经开始应用最新一代的头孢菌素类药物，相信很快就会使用到临床上。

• 1. 头孢洛林酯
     1. 头孢洛林酯概述

它首先由日本的制药公司开发出来，2010年受美国相关的专业机构批准第一次上市，2012年8月又成功的在欧盟地区进行商业化使用。头孢洛林酯作为前体药物，借助磷酸酯酶的效果，其将被迅速分解为头孢洛林而发挥药效。头孢洛林酯对多种细菌具有较好的抗菌活性，比如革兰性阴、阳厌氧菌等，且副作用相比其他头孢菌素较轻，较安全。在临床使用上，用于治疗由细菌感染而引起的肠炎以及人体的软组织 ，其中就包括有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)[6]。头孢洛林酯可以阻碍转肽酶的作用以及细菌细胞壁的合成，细菌因相关功能受限而发生消亡。

• • 1. 头孢洛林酯合成现状

自从头孢洛林酯被合成出和应用之后，由MRSA引起的相关的疾病得到进一步的控制及治疗，所以合成它具有十分明显的现实。要合成头孢菌素类药物自然少不了７－氨基头孢烯酸，由前面的介绍可以知道它需要头孢菌素C裂解得到。目前国内的江苏、山东等地方的不少企业都有生产，如苏州甫路生物科技有限公司、济南诚汇双达化工有限公司等，已经可以生产一定规模的头孢洛林酯产品了。但是头孢洛林酯合成过程复杂，路线长，收率低等问题仍然需要进一步去研究和优化，从而实现大范围的生产。

• • 1. ACCA合成路径

合成路径一

Ishikawa T.使用3-羟基头孢与甲磺酰氯发生甲磺酰化反应，将制得的产物与巯基-噻唑吡啶的钠盐进行缩合反应，下一步需要进行烷基化反应，而这需要碘甲烷对吡啶环发生相应的作用，紧接着再利用五氯化磷和吡啶将苯乙酰基脱掉，最后利用强酸将二苯甲基脱掉获得ACCA，具体路线见图1-1。

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