论文总字数：25823字

摘 要

目的：本论文建立了兔血浆及组织中氘代沃替西汀（JJH201501）及代谢产物（JJH201501-01）的高效液相色谱质谱联用检测方法，用于胚胎-胎仔发育毒性比较试验研究。方法：色谱柱：Waters Xterra C18柱（2.1 mm×150mm，5μm，Waters公司）；流动相：10mmol/L甲酸铵，0.1%甲酸-甲醇=A-B；柱温：25℃；流速：0.2mL/min；进样量：5μL。结果表明:应用氘代沃替西汀及JJH201501-01和内标峰面积的比值进行回归计算，氘代沃替西汀的线性定量范围均为5‑2000 ng/mL，JJH201501-01的线性定量范围为25-10000ng/mL，权重因子为1/X2，JJH201501及JJH2015-01在血浆及组织浓度稳定性良好，通过方法学验证，选择性、精密度、稳定性、基质效应等都符合要求，能用于生物样本检测。结论：应用该方法在胚胎-胎仔毒性比较试验中检测JJH201501及JJH2015-01在血浆及组织中的浓度，分析方法简便、准确、可靠。

关键词：高效液相色谱质谱法；氘代沃替西汀；毒性比较试验；血浆及组织中的检测

Abstract

Objective: A high performance liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS) method was developed for the determination of deuterium-substituted valtizetine (JJH201501) and its metabolites (JJH201501-01) in rabbit plasma and tissues, which was used for the comparative study of embryo-fetal developmental toxicity.Methods: Chromatographic column: Waters Xterra C18 column (2.1 mm x 150 mm, 5 um, Waters Company); mobile phase: 10 mmol/L ammonium formate, 0.1% formic acid-methanol = A-B; column temperature: 25 C; flow rate: 0.2 mL/min; injection volume: 5 mu L.The results showed that the linear quantitative range of deuterium-substituted vorticetine and JJH201501-01 was 5-2000 ng/mL, and that of JJH201501-01 was 25-10 000 ng/mL, the weight factor was 1/X2.JJH201501 and JJH2015-01 have good stability in plasma and tissue concentration. Through methodological verification, selectivity, precision, stability and matrix effect meet the requirements, and can be used for biological sample detection.Conclusion: The method is simple, accurate and reliable for detecting the concentration of JJH201501 and JJH2015-01 in plasma and tissues in embryo-fetus toxicity comparative test.Chromatographic.

Key words: HPLC-MS; Deuterium-substituted Votixetine; Toxicity comparison test; Detection of plasma and tissue

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 氘代沃替西汀 1

1.1.1 基本信息 1

1.1.2 药理作用 1

1.1.3 药代动力学 2

1.1.4 沃替西汀的临床应用 2

1.1.5 药物相互作用 3

1.1.6 液质联用技术 3

1.1.7 基于液质联用的毒代动力学研究 4

1.2 研究依据与目的 5

第二章 兔血浆及组织中JJH201501及JJH201501-01检测 6

2.1 仪器与试剂 6

2.1.1 仪器 6

2.1.2 试剂 6

2.1.3 供试品和对照品 6

2.2 JJH201501及JJH201501-01检测方法 8

2.2.1 血浆样品的处理方法 8

2.2.2 标准溶液的配制 8

2.2.3 色谱条件和质谱条件 9

2.3 氘代沃替西汀毒性试验伴随毒代研究 10

2.3.1 试验设计 10

2.3.2 实验动物 10

2.3.3 毒代样本采集 10

2.3.4 采集方法和采集量 11

2.3.5 生物样本处理 11

2.3.6 血药浓度-时间数据 12

2.3.7 毒代动力学参数 18

2.3.8 组织分布研究 19

2.3.9 结果 25

2.4 讨论 25

2.5 小结 26

第三章 结论与展望 27

3.1 结论 27

3.2 展望 27

参考文献 28

致 谢 31

第一章 绪论

1.1 氘代沃替西汀

1.1.1 基本信息

沃替西汀（Vortioxetine），在市场上的商品名为Brintellix，化学名为 1-［2-( 2，4-甲基苯硫基 )苯基 ］哌嗪 (1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl) phenyl] piperazine)，分子式:C₁₈H₂₂N₂S[1]。沃替西汀是属于5-HT类的一种抗抑郁药,也是一种新型的抗抑郁药，且具有一些传统5-HT再摄取抑制剂不具有的药理特性，那就是选择性 5-羟色胺( 5-HT) 再摄取抑制剂，此药对多巴胺能神经元和去甲肾上腺素只有非常弱的作用，在许多临床实验中，沃替西汀治疗成人抑郁症（MDD）疗效显著[2]。

沃替西汀药由日本灵北和武田联合研制，美国食品药品监督管理局允许其在美国销售用于临床治疗[3]。 沃替西汀的化学结构式为图1-1：

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