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摘 要

近年来，慢性肾脏病（CKD）的发病率和发生率一直处于上升趋势，盐酸西那卡塞可以用于慢性肾脏病及其并发症、甲状旁腺癌症患者的救治。

众所周知，传统药物很难控制病情发展，必要的时候会通过手术切除甲状旁腺以缓解病情。CINA在水中溶解度低，溶解缓慢，并且生物利用度较差，空饱腹吸收差异明显在临床使用中收到了极大的限制。纳米结晶作为一种新型的给药系统，完美的避开了以上缺点。本文针对盐酸西那卡塞结晶的制备及表征、盐酸西那卡塞结晶的体外毒性、体内药代动力学实验三方面研究，通过这个方法成功制备了盐酸西那卡塞纳米结晶；在250ug/ml浓度范围内CINA-NCs无明显细胞毒性；实验室自研制剂显著提高了空腹下盐酸西那卡塞纳米结晶的生物利用度，减少了空饱腹吸收差异。

关键词：盐酸西那卡塞 纳米结晶 慢性肾脏病 生物利用度

In vitro toxicity and in vivo pharmacokinetics of cinacalcet hydrochloride nanocrystals

Abstract

In recent years, the incidence and incidence of chronic kidney disease (CKD) have been on the rise, and cinacalcet hydrochloride can be used for the treatment of patients with chronic kidney disease and its complications, parathyroid cancer.

It is well known that traditional medicines are difficult to control the development of the disease, and if necessary, surgical removal of the parathyroid glands to alleviate the condition. CINA has low solubility , dissolve slowly, and poor bioavailability in water. The difference in empty satiety absorption is significantly limited in clinical use. As a new drug delivery system, nanocrystals perfectly avoid the above shortcomings. In this paper, the preparation and characterization of cinacalcet hydrochloride crystal, the in vitro toxicity of cinacalcet hydrochloride crystal and the in vivo pharmacokinetic experiment were studied. The nanocrystal of cinacalcet hydrochloride was successfully prepared by this method; CINA-NCs are non-toxic in the ml concentration range; laboratory self-developing agents significantly improve the bioavailability under fasting and reduce the difference in empty satiety absorption.

Key words: Cinacalcet hydrochloride；Nanocrystalline;Chronic kidney disease；bioavailability

目录

摘要 I

In vitro toxicity and in vivo pharmacokinetics of cinacalcet hydrochloride nanocrystals II

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1研究背景 1

1.2盐酸西那卡塞的简介 2

1.2.1 理化性质 2

1.2.2药物治疗 2

1.2.3作用机制 3

1.2.4 药理作用 3

1.2.5 体内药代动力学与食物效应 3

1.3纳米结晶概述 4

1.3.1 纳米结晶简介 4

1.3.2 纳米结晶优势 4

1.3.3 纳米结晶的制备方法 5

1.4纳米结晶与Soluplus的应用 5

1.5 盐酸西那卡塞纳米结晶的研究意义 6

第二章 盐酸西那卡塞纳米结晶的制备与表征 7

2.1实验仪器 7

2.2 实验试剂 7

2.3 实验部分 8

2.3.1制备 8

2.3.2 SEM表征 8

2.4实验结果 8

2.5小结 11

第三章 体外细胞毒性实验 12

3.1试药 12

3.2 实验部分 13

3.2.1 传代 13

3.2.2给药 13

3.3 实验结果与讨论 15

3.4 本章小结 15

第四章 体内药代动力学实验 16

4.1实验仪器 16

4.2 实验试剂 16

4.3实验部分 17

4.3.1 Beagles体内分析方法的建立 17

4.3.2 Beagles体内分析方法学验证 18

4.4 结果 20

4.3.1血浆样品分析方法的建立 20

3.3.2 药时曲线与药代动力学参数 24

4.5 本章小结 26

第五章 结论与展望 27

5.1结论 27

5.2 展望 27

参考文献 29

致谢 31

文献综述

1.1研究背景

慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)是全球关注的一类疾病，因为该病的发病率、发生率一直在增高。据资料显示，在我国首都≥18岁的所有人中CKD发生率为13.0％，在18～70岁,甚至更高年龄段人群中，CKD发病率均不低于10%，与欧美工业国家相似[1]。

本药用于慢性肾脏病继发病、甲状旁腺癌患者的高钙血症（钙水平升高）的救治[2]。近年的研究发现,钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)是影响继发性甲状旁腺功能亢进的重要因素[3]。盐酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochloride,CINA)是一种新型拟钙剂(calcimimetics)[4]，能影响Ca² 的主动运输，使甲状旁腺素（PTH）的分泌降低。拟钙剂可以维持钙离子的动态平衡，活化组织胞外钙敏感受体。主要作用是使血液中钙离子水平变化的感知增强，并因此产生相应的反馈，以维持血液中钙离子水平的动态平衡[5]。而CINA是目前唯一被美国FDA批准用于人体的拟钙剂[6]。继发性甲状旁腺功能亢进(Secondary Hyperparathyroidism,SHPT)是 CKD 常见的并发症之一[7]。据统计，在慢性肾脏病三期有40%、四期有70%以及五期有gt;80%的病患存在此并发症。传统的药物治疗很难控制病情发展，并且有极大可能需通过手术切除甲状旁腺以缓解病情。

但是由于CINA在水中的溶解度低, 溶出缓慢,生物利用度低并且空饱腹吸收差异大,在临床使用时受到了极大地限制。纳米结晶作为一种新型的给药系统,具有较高难溶性药物溶解度和溶出速率,增大生物利用度和减少空饱腹吸收差异等优点,所以该给药系统在解决CINA存在的问题上具有极大的优势。

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