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摘 要

在药物化学、农业化学工业和材料科学中，喹啉杂环是一类重要的核心结构。对喹啉的2位进行修饰之后可以得到喹啉的一个重要衍生物——2,2’-氧代二喹啉，它在生物标记、金属催化和癌症治疗等领域都有重要的作用。而目前2,2’-氧代二喹啉的合成方法仍存在着产率低，选择性差以及步骤繁琐等缺点。

本文在PyBroP和碳酸银的存在下，开发了一种新的方法用于杂环N-氧化物的脱氢醚化同型偶联。实验证明，各种底物对该方法的耐受性良好，而且最后以中等到高的产率获得了相应的产物。该反应具有优异的官能团相容性和良好的区域选择性，并适合多种底物进行合成。本文提出的方法为合成O-连接的二聚喹啉提供了一条有效的途径，在材料，生物分析和药物化学领域发挥了重要的作用。

关键词：喹啉 2,2’-氧代二喹啉 PyBroP 碳酸银

Methodological research on dehydrogenative etherification homocoupling of Quinoline Compounds’ 2-position

Abstract

In medicinal chemistry, agrochemical industry and materials science，quinoline heterocycles are an important class of core structures. Modification of the 2-position of quinoline can provide an important quinoline derivative-- 2,2’-oxydiquinoline, which plays an important role in biomarkers, metal catalysis and cancer treatment. At present, the synthesis methods of 2,2’-oxydiquinoline still have the disadvantages of low yield, poor selectivity and cumbersome procedures.

In the presence of PyBroP and silver carbonate, a new method has been developed for the dehydrogenative etherification homocoupling of heterocyclic N-oxides. Experiments have shown that various substrates were well tolerated in this methodology and the corresponding products were finally obtained in moderate to high yields. Generally, this reaction has excellent functional group compatibility ,broad substrate scope and good regioselectivity. The new method provide an effective way to synthesis the O-tethered dimeric quinoline which plays an important role in material, bioanalysis and pharmaceutical chemistry.

Key Words: Quinoline; 2,2’-oxydiquinoline; PyBroP; silver carbonate

目 录

第一章 文献综述 1

1.1 喹啉及其衍生物的简介和应用 1

1.1.1 喹啉及其衍生物在医药工业方面的应用 1

1.1.2 喹啉及其衍生物在其它方面的应用 1

1.2 2,2’-氧代二喹啉类似喹啉衍生物 2

1.3 2,2’-氧代二喹啉合成方法 3

1.3.1 有机碱催化法 4

1.3.2 无机强碱催化法 5

1.3.3 小结 5

第二章 喹啉类化合物2位的脱氢醚化同型偶联 6

2.1 引言 6

2.2 喹啉氮氧化物的合成 6

2.3 2,2’-氧代二喹啉的合成 7

2.4 反应条件优化 7

2.5 底物适用性研究 9

2.6 反应机理探索 11

2.7 小结 13

第三章 2,2’-氧代二喹啉的后续衍生作用 14

3.1 CRF受体拮抗剂的医药前景 14

3.2 文献报道的2-均三甲苯基喹啉合成方法 15

3.3 本文采用的2-均三甲苯基喹啉合成方法 16

参考文献 18

致 谢 21

第一章 文献综述

1.1 喹啉及其衍生物的简介和应用

喹啉类化合物是较常见的一类具有药理作用和生物活性的N-杂环化合物^[1]，它在制药工业、农业化学工业和材料科学等许多行业领域中都有着广泛的应用。喹啉作为喹啉类衍生物的母体，最早是由Runge 从煤焦油中分离得到的(1834年)^[2]。后来人们也从治疗疟疾的药物奎宁中提取到了喹啉。奎宁，又叫金鸡纳碱，是从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，是最早用于治疗疟疾的有效药物^[3]。近年来，作为一类极为重要的精细化工原料，大量的喹啉衍生物被合成出来，被广泛用于多个方面。

1.1.1 喹啉及其衍生物在医药工业方面的应用

在医药工业中，喹啉及其衍生物是一类重要的医药中间体，具有十分广泛的药理活性，例如，抗肿瘤、抗菌、抗血小板积聚、抗哮喘、抗疟疾、抗高血压、抗糖尿病、抗阿尔兹海默综合症、抗炎症、抗HIV等活性^[4]，同时它们也是许多具有生物活性的天然产物和合成药物的核心结构，如奎宁（1）、氯喹（2）、骆驼宁碱A（3）、喜树碱（4）(图1.1) ^[5]。

图1.1 具有喹啉母核结构的活性化合物

而在研究艾滋病时，部分喹啉类衍生物也起到了不小的作用^[6]。同时，很多喹啉衍生物，尤其是从天然产物中提取的物质，具有良好的药理作用，如：婴粟碱可以用来止痛，它是一种从未成熟的婴粟果中提取出来的异喹啉环类化合物^[7]；通过分离提纯的手段，可以从一些动物的代谢物得到类喹啉结构的杀菌物质；具有喹啉环结构的喜树碱也有一定的抗癌作用。

1.1.2 喹啉及其衍生物在其它方面的应用

作为一种重要的化工原料，喹啉及其衍生物除了在医药工业有着重要应用，它们还广泛应用于农药、食品和饲料添加剂、化学试剂、染料等产业。

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