论文总字数：29072字

摘 要

癌症是一种难以医治且严重威胁到人们生命健康的疾病，现在在治疗癌症最热门的是铂类抗癌药物的合成和设计方面的研究。因为铂类抗癌药物与非铂类抗癌药物相比，前者有很好的抗癌活性并且作用机制独特，作用范围广泛，尤其是在治疗各种各样的实体癌症瘤方面。然而，现有的铂类药物如顺铂、卡铂等因其明显的毒副作用和耐药性等缺点在临床应用中遇到许多障碍，这限制了这类药物在临床上的广泛使用。单功能的铂配合物与顺铂相比，其与DNA靶点的作用不同，然而前者的抗癌活性依然很好，未来可以克服传统铂类药物的缺点，开发出新型高效的抗肿瘤药物。本论文主要研究的就是单功能的铂配合物。

本文设计合成了2种含SNS的三齿配体，分别为N,N-二[2-(甲巯基)乙基]苯胺（L¹）；4-甲基-N,N-二[2-(甲巯基)乙基]苯胺（L²）；利用萃取，柱层析分离等方法对2种产物进行了提纯，并对其进行了核磁共振氢谱表征分析了配体的结构特征。然后我们将这两种配体与四氯合铂酸钾反应合成了五种含SNS的新型单功能铂(II)配合物[PtL¹Cl]Cl(1)、[PtL²Cl]Cl(2)，并通过质谱，红外等表征手段分析了配合物的结构特征。

为证实合成的5种新型单功能铂配合物是否具有抗癌活性，采用MTT方法测试了其中的三种配合物1，2对4种癌细胞及3种正常细胞细胞毒性，数据表明这三种铂配合物的相比顺铂有更好的细胞毒活性。

关键词：合成 顺铂 铂配合物 抗癌活性

ABSTRACT

Cancer is a serious threat to human health and life. Because of its strong anticancer activity, broad spectrum of action, unique mechanism of action, platinum anticancer drugs do not produce cross-resistance with non-platinum anticancer drugs. It is one of the hot research fields of anticancer drugs. Platinum anticancer chemotherapy is the basis for the treatment of various solid tumors. However, the existing platinum drugs such as cisplatin and carboplatin meet many obstacles in clinical application because of their obvious side effects and drug resistance. This limits the widespread clinical use of these drugs. The mono-functional platinum complexes are different from cisplatin in structure and action mode with target dna, but they still exhibit obvious anticancer activity, which is expected to overcome the defects of traditional platinum drugs and thus become a new generation of antitumor agents. In this paper, a series of research work has been carried out around single-functional platinum complexes.

In this paper, two kinds of tridentate ligands containing SNS were designed and synthesized. The results were as follows: N,N-bis[2-(methylthio)ethyl]aniline(L¹); 4-methyl-N,N-bis[2-(methylthio)ethyl]aniline(L²), 2 kinds of products were purified by extraction and column chromatography, and their structures were characterized by 1H NMR spectroscopy. Then, we synthesized five new mono-functional platinum-iii complexes containing sns by the reaction of the two ligands with potassium tetrachloroplatinate. The structure of the complexes was analyzed by means of mass spectrometry and IR characterization.

In order to confirm whether the five new mono-functional platinum complexes have anticancer activity, the cytotoxicity of three of them to four kinds of cancer cells and three kinds of normal cells were tested by mtt method. The data show that the three platinum complexes have better cytotoxicity than cisplatin.

Key words: synthesis Cisplatin Platinum complex Anticancer activity

目录

第一章 文献综述 1

1.1 引言 1

1.2 铂类抗癌药物的研究及其发展概况 1

1.2.1 顺铂及顺铂类似物 1

1.2.2 反式铂类配合物 3

1.2.3 铂（Ⅳ）配合物 4

1.2.4 多核铂类配合物 4

1.2.5 单功能铂类配合物 5

1.3 铂类抗癌药物的作用过程与机制 6

1.4 本论文的研究内容与目的 8

第二章 配体的合成与表征 9

2.1 主要实验试剂及仪器 9

2.1.1 主要实验试剂 9

实验主要化学试剂如表2-1所示。 9

2.1.2 主要实验仪器 9

2.2 配体的设计思路及合成路线 9

2.3 配体的合成步骤 10

2.3.1 配体N,N-二[2-(甲巯基)乙基]苯胺（L¹）的合成 10

2.3.2 配体4-甲基-N,N-二[2-(甲巯基)乙基]苯胺（L²）的合成 10

2.4 结果与讨论 11

2.4.1 合成注意事项 11

2.4.2 产物表征 11

2.5 本章小结 13

第三章 铂（II）配合物的合成与表征 14

3.1 实验试剂及仪器 14

3.1.1 主要实验试剂 14

3.1.2 实验仪器 14

3.2 配合物的设计思路及合成路线 14

3.3 配合物的合成步骤 15

3.3.1 配合物[PtL¹Cl]Cl（1）的合成 15

3.3.2 配合物[PtL²Cl]Cl（2）的合成 15

3.4 结果与讨论 16

3.4.1 注意事项 16

3.4.2 产物表征 16

3.5 本章小结 19

第四章 配合物的细胞毒活性实验研究 20

4.1 主要实验试剂及仪器 20

4.1.1 主要实验试剂 20

4.1.2 实验仪器 20

4.2 实验部分 20

4.2.1 实验目的 20

4.2.2 实验原理 20

4.2.3 实验步骤 21

4.2.4 实验结果与讨论 21

4.5 本章小结 22

第五章 结论与展望 23

参考文献 24

致谢 30

第一章 文献综述

1.1 引言

癌症一直被认为是一种逃离正常状态的急速增长疾病，它影响到所有年龄、种族、性别和国籍的人，这个疾病相对其他疾病来讲，是目前人类最束手无策的课题，是世界范围内第二大疾病死亡原因。据世界卫生组织统计，2012年世界范围内有820万人死于癌症，到2030年死亡人数预计将增加1310万人。

铂类抗肿瘤药物在治疗各种实体瘤如泌尿生殖道、结直肠癌和非小细胞肺癌中起着主导作用^[1,2]。作为一个杰出的代表，顺铂已经作为单一药物或与其他细胞毒药物或放疗结合使用超过30年的标准化疗方案。然而，顺铂的疗效受到耐药性和严重副作用的严重抑制^[3]。许多肿瘤表现出对顺铂的固有耐药性，而其他肿瘤在初始治疗后出现获得性耐药^[4,5]。此外，频繁的顺铂毒性如肾毒性、神经毒性和耳毒性使患者严重失调或损伤^[6-8]。顺铂的这些缺点为开发新型铂类抗肿瘤药物提供了有力的推动力。在过去的30年中，成千上万的铂配合物被合成并作为潜在的抗肿瘤药物进行测试。

1.2 铂类抗癌药物的研究及其发展概况

1.2.1 顺铂及顺铂类似物

图1-1 临床铂类抗癌药物的化学结构式

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