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摘 要

磷酸钙作为生物体内最广泛存在的生物矿物之一，对其结晶机制、矿化过程等的研究，一直是相关领域的研究重点。近年来的研究发现磷酸钙结晶矿化是通过一种无定型磷酸钙前驱体（ACP）作为中间相的过程，这种成核过程机制与经典结晶理论不一致，尤其是随着研究发现磷酸钙的成核过程包含多个复杂的反应阶段。最近有实验证明在磷酸钙成核的早期存在一种预成核复合物（PNC），并且这种物质贯穿磷酸钙的成核阶段。本课题通过分子动力学模拟研究水溶液中磷酸钙预成核复合物（PNC）的成核热力学过程，揭示这种成核前存在的特殊物质的稳定性，并且通过模拟其自组装行为来分析其在成核过程中的表现。模拟结果显示，水溶液中的钙离子与磷酸氢根可以形成稳定的配位结构，而且具有这种结构的PNC可以长时间稳定存在，并不会因为其电荷不平衡而解离；在溶液中PNC单元之间可以通过钙离子为中介来互相结合，形成大的团聚物，这说明PNC可以作为中间相参与磷酸钙的成核过程。这些结果对于揭示磷酸钙成核机理有一定的作用。

关键词：生物矿化 磷酸钙 无定型相 动力学模拟 预成核

Formation of calcium phosphate prenucleated material and its molecular self-assembly

ABSTRACT

Calcium phosphate is one of the most widely existing biological minerals in the body. Research on its crystallization mechanism and mineralization process has always been the focus of research in related fields. Recent studies have found that the mineralization of calcium phosphate crystals is a process through an amorphous calcium phosphate precursor (ACP) as a mesophase. This nucleation process is inconsistent with the classical crystallization theory.In particular, studies have found that the nucleation process of calcium phosphate involves a number of complex reaction stages. Recent experiments have demonstrated that there is a prenucleation complex (PNC) in the early stage of calcium phosphate nucleation, and this substance penetrates the nucleation stage of calcium phosphate.In this project, the nucleation thermodynamics of calcium phosphate prenucleation complex (PNC) in aqueous solution was studied by molecular dynamics simulations, and the stability of the special material existing before the nucleation was revealed, and its self-assembly behavior was simulated to analyze its performance in the nucleation process. The simulation results show that the calcium ion and hydrogen phosphate in the aqueous solution can form a stable coordination structure, and the PNC with this structure can exist stably for a long time and will not dissociate due to its charge imbalance; the PNC cells in solution can be combined with each other through calcium ions to form large agglomerates, indicating that PNC can be used as a mesophase in the nucleation process of calcium phosphate. These results have a certain role in revealing the calcium phosphate nucleation mechanism.

Keywords: biomineralization; calcium phosphate; amorphous phase; kinetic simulation; prenucleation

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 绪论 1

1.1前言 1

1.2磷酸钙结晶原理 2

1.3课题研究意义 3

第二章 分子模拟 5

2.1计算模拟简介 5

2.2分子动力学模拟计算原理 5

2.3模拟系综 6

2.4分子力场简介 6

2.5能量最小化处理 7

2.6周期性边界条件 7

2.7常用模拟软件介绍 8

第三章 水溶液中PNC的形成和自组装模拟 9

3.1 模拟方法 9

3.2 结果与讨论 11

第四章 结论与展望 17

参考文献 18

致谢 21

第一章 绪论

1.1前言

生物矿化（Biomineralization）是指在生物体内有机基质和生物分子的调控下，形成具有多级结构和特殊功能矿物的过程^[1,2]。与无机矿物不同，生物矿物的形成受到生物有机基质的严格控制。生物矿化是自然界中广泛存在的，生物学六个界中均有进行生物矿化的物种^[3]，迄今发现的生物矿物中，含钙矿物（主要为碳酸钙和磷酸钙）占了将近一半。

骨和牙齿^[4,5]是具有优异力学性能的生物纳米复合材料，是生物矿物中最复杂的体系之一。而磷酸钙（CaP）是骨和牙齿的主要无机组分^[6]，并在其中主要以羟基磷灰石（HAP，Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂）的形式存在。HAP具有良好的生物相容性和生物活性，被广泛用作组织修复材料和组织工程支架。同时，它也与病理矿化有着密切关系，包括动脉硬化、龋齿、骨质疏松和肾结石^[7]。HAP也是磷酸钙矿物中最稳定和最难溶的物相^[8]。总之，作为骨骼和牙釉质中最重要的物质之一，磷酸钙晶体是仿生材料的优秀原料，其在生物医学、生物材料、组织工程等领域都有重要的作用。为了指导这些领域的发展，研究磷酸钙的矿化机理是很有必要的。对磷酸钙结晶机制、矿化过程的研究，不仅能加深对一些人类常见疾病的病理研究，为疾病治疗提供指导与方案，更能推动生物仿生材料和特殊纳米复合材料制备科学的发展，因此成为近年来的研究重点。

早期对于磷酸钙结晶的问题，人们希望用经典成核理论（CNT）来进行解释^[9-11]。经典成核理论认为，矿化过程中的离子是在过饱和度的驱动下成核，进而直接生长成为无机晶体（图1中直箭头）。然而近年来的研究发现，在磷酸钙结晶矿化过程的早期存在着亚稳定的前驱相，即无定型磷酸钙（Amorphous Calcium Phosphate，ACP）^[12]。前驱相ACP是热力学不稳定的，并且其结晶动力学规律与经典成核理论不相符合，这样就需要提出非经典结晶的概念^[13]。磷酸钙的非经典结晶指的是以ACP为前驱相，通过自组装等行为生成晶体的一个复杂过程。这与离子直接结晶成核的经典成核理论完全不同（图 1）。虽然ACP是亚稳态，但依靠检测方法的不断进步，越来越多证据表明，在其他离子和生物大分子的调控与控制下，ACP在生物体内可以稳定存在并且分布广泛^[14]。其作用主要有三个方面：一是作为磷酸钙晶体的前驱体；二是调节钙磷含量；第三由于其各向同性，赋予骨组织优秀的力学性能^[15,16]。

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