论文总字数：20946字

摘 要

干眼病是一种由眼表面及泪腺炎症引起的疾病，具有眼干燥和眼部不适等症状。T细胞导致的眼部炎症已被认为是干眼病中的致病因子，目前可用于干眼病治疗药物包括润滑剂凝胶、人工眼泪替代品、局部环孢菌素、软膏、泪点塞和局部皮质类固醇等。

立他司特是一种全新开发的治疗干眼病的药物，该药物是一种拮抗淋巴细胞表面相关抗原-1的阻断药，通过阻断LAF-1（抗原-1）和它的配体ICAM-1（细胞间粘附分子-1）之间的联系。使相关组织的致病因子不能过量表达从而防止干眼病的发生。临床前证据证实T细胞介导的炎症过程对立他司特有强效剂量抑制的依赖性。在一至三期临床实验中，立他司特显示了其有效性，安全性，具有广阔的市场情景。美国相关管理部门已于2016年7月允许该药物用于治疗干眼病。

本文首先对文献报道的立他司特及其各中间体的合成方法进行了对比和总结，然后经选择、设计、改进和多次优化，最终得到本研究的实验路线。 通过考察影响各步反应收率的关键因素，如原料摩尔比、反应温度、结晶溶剂以及催化剂种类等，并设计相应的对比性实验，优化得到最佳反应条件。

其次，本文以多种起始原料进行探索性合成，在实验过程中寻找最合适的路径及最有条件的探索，得到更为成熟的合成工艺。对现有工艺进行优化最终确定立他司特的合成工艺，找出生产较为方便，可以应用于大规模工业化生产，产品纯度及收率符合工业要求的最终合成路线。

关键词：立他司特 LAF-1抑制剂 干眼病 合成路线

Abstract

Dry eye disease is a disease caused by the ocular surface and lacrimal gland inflammation, with eye dryness and eye discomfort and other symptoms. T lymphocyte-induced inflammation of the eye is a causative agent in dry eye, Currently available dry eye treatment methods include lubricant gel, artificial tear replacement, local cyclosporine, ointment, punctal plug and local corticosteroid.

Lifitegrast is a new drug for the treatment of dry eye disease, a drug that antagonizes lymphocyte surface-associated LAF-1, By blocking the association between LAF-1 and the ligand ICAM-1, the causative factor of the relevant tissue can not be overexpressed to prevent the occurrence of dry eye. Preclinical evidence confirms that T cell-mediated inflammatory processes have a strong dose-dependent inhibition of lifitegrast, In one to three clinical trials, lifitegrast showed its effectiveness, safety, and a broad market scenario. The US Food and Drug Administration allowed the drug to treat dry eye in July 2016.

In this paper, we first compare and summarize the synthesis methods of lifitegrast intermediates reported in the literature, and then get the experimental route by selecting, designing, improving and optimizing. The optimum reaction conditions were optimized by examining the key factors affecting the reaction yield of each step, such as the molar ratio of raw materials, reaction temperature, crystallization solvent and catalyst type. The samples were confirmed by MS and 1HNMR.

In this paper, a variety of starting materials for exploratory synthesis, in the course of the experiment to find the most appropriate path and the most conditional exploration, to be more mature synthetic process. Optimize the existing process to finalize the synthesis process of lifitegrast, to find out the production is more convenient, can be applied to large-scale industrial production, product purity and yield meet the industrial requirements of the final synthetic route.

Keywords: Lifitegrast; LAF-1 inhibitors; Dry eye; Synthetic route

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1干眼病的研究现状 1

1.2 关于抗体-1拮抗药治疗干眼病的研究 1

1.2.1 抗体-1与细胞间粘附分子-1 1

1.2.2 干眼病眼细胞特征 2

1.3 立他司特的理化性质 2

1.4立他司特的药理作用机制 2

1.5立他司特的市场分析 3

1.6 立他司特的相关研究现状 3

1.7 文献中的立他司特的合成路径 4

1.7.1 5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉(3)的合成 4

1.7.2 2-叔丁氧羰基-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(7)的合成 4

1.7.3 (S)-2-氨基-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸苄酯盐酸盐(18)的合成 5

1.7.4 (S)-2-氨基-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(25)的合成 6

1.7.4 苯并呋喃-6-羧酸(35)的合成 7

1.7.5 终产物（0）的合成 8

1.8研究的目的和意义 9

1.8.1 研究的目的 9

1.8.2 研究的意义 9

第二章 立他司特的合成 10

2.1引言 10

2.2制备工艺的选择 11

2.3实验仪器及药品 11

2.4立他司特关键中间体(c)的制备工艺 13

2.4.1 中间体d的制备 13

2.4.2 中间体g的制备 14

2.5 合成中间体c的新路线探索 14

2.5.1 原线路分析 14

2.5.2试制备化合物2' 15

2.6 试制备3，5-二氯-4-甲基苯甲醛 16

第三章 结果与讨论 17

3.1 中间体d的工艺优化 17

3.1.1 原料投料比对收率的影响 17

3.1.2 反应时间对收率的影响 18

3.1.3 反应温度对收率的影响 18

3.1.4 催化剂对收率的影响 19

3.2 对化合物2'制备方法的讨论 20

3.2.1 反应温度对结果的影响 20

3.2.2 催化剂对结果的影响 21

3.3 氯化试剂的选择 21

第四章 结论与展望 22

4.1结论 22

4.1.1制备中间体d 的相关结论 22

4.1.2 制备化合物2'的相关结论 22

4.1.3 制备3,5-二氯-4-甲基苯甲醛的相关结论 22

4.2 展望 23

参考文献 24

致谢 27

第一章 文献综述

1.1干眼病的研究现状

干眼病是由眼球表面的多种原因引起的眼部病变^[1]。可以降低眼部视力，引起泪膜变化和眼表破坏，还可能伴随有眼表表面炎症^[2-4]。流行病学调查报告指出：在五十岁以上年龄组的人群中患病率大约是10%，并且，干眼病发病概率随着人群年龄的增加而增加。该病在生活中给患者带来诸多不便，且生活质量明显下降。国际相关专题的研究的信息表明：干眼病是一种普遍的眼部疾病，且其病程缓慢、发病原因复杂可以引起患者眼部不适等。该报告中认为眼部的炎症是发病的主要原因^[5]。尽管近年来经过多方面的研究，包括动物实验和临床研究，干眼病发病的原因依旧不明确^[6]。但是在实际治疗过程中发现，抗炎药能起到促进干眼病患者病情好转的作用。在对于干眼病主要发病机制的深入研究中发现：T 细胞导致的眼表面炎症可能是诱发干眼病的主要原因^[7]。

1.2关于抗体-1拮抗药治疗干眼病的研究

1.2.1抗体-1与细胞间粘附分子-1

淋巴细胞功能相关抗原-1属于整合小分子蛋白^{[8, 9]}。整合小分子蛋白是由α和β亚基非共价组成的非同源二聚体，整合小分子蛋白通过胞内与胞外联系承担着跨膜信号的传递等生理功能^{[10, 11]}。这些生理活动受整联蛋白及其配体亲和力的影响^[12]。整合小分子蛋白分子与有机体的免疫应答、免疫细胞与组织的定位、修复与生长，细胞转移，血液凝固，器官发育有关，还与保持神经系统功能的正常运转等一系列关键作用有关^[13-15]。 抗体-1作为整合素的分支，由CD11aα链和CD18β链组成的异二聚体^[16]，在T、B淋巴细胞等多种血细胞的表面均有分布。细胞间粘附分子-1属于免疫球蛋白家族，分布在血管内皮细胞、母纤维细胞、血管内皮细胞、活化淋巴细胞等表面^[17]。抗体-1和细胞间粘附分子-1之间的相互作用可以促进淋巴细胞的各种生理活动^[18]，例如：细胞的活化、分化等。两者之间的结合与细胞表面的突触的形成有关^[19]。各种淋巴细胞归巢与LFA-1也有关联，抗体-1和细胞间粘附分子-1的作用也可能诱发许多相关炎症反应^{[20, 21]}。临床观察发现抗体-1和细胞间粘附分子-1的过度表达与器官移植排斥反应，风湿性关节炎，冠心病和牛皮癣等疾病相关^[22]。

1.2.2 干眼病眼细胞特征

干眼病是一种普遍的、发病原因繁杂多样的眼部疾病，基于目前的研究现状该疾病没准确的模型可以模拟。干眼症有三大特点：缓慢，复发，逐渐恶化。目前主流观点认为炎症是诱发干眼病的主要因素^[23]。泪腺的中枢淋巴滤泡主要由B淋巴细胞和CD4 T细胞（细胞1），CD8 T细胞（细胞2）组成。正常的细胞1 / 细胞2的值为0.26，这个状态下有利于促进与抑制状态的平衡，干眼病患者泪腺中细胞1的异常增加会导致其细胞1/ 细胞2的比值可达到3.5〜5.5：1，细胞1的数量明显超过细胞2，NK细胞则少于5％^[24]。这种状态下会使泪腺的分泌功能丧失，上皮细胞表面肌化等病变发生，这些症状与激活的细胞1释放的相关因子对腺泡的直接损坏有关。抗体-1拮抗剂通过阻断抗体-1与细胞间粘附分子-1的相互配对,从而阻止细胞间粘附分子-1在角膜和结膜等相关组织中的过度生成,阻断T细胞转移到相关部位当中,阻断细胞1细胞的异常增加,使细胞1 /细胞2维持在正常水平^[25]。

1.3 立他司特的理化性质

英文名：Lifitegrast

化学名：(S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸。

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