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摘 要

当血浆中一种或者多种脂质比正常水平高时将会导致高血脂症。而高血脂症是动脉粥样硬化的最重要的危险因素，也是是目前危害人类生命的主要成因之一。用于降低LDL-C的他汀类药物是当前治疗高血脂最为有效和使用最为广泛的药物。但是因为此类药物存在副作用较大等特点。寻找其他类型的有效安全的降血脂药具有较好的应用前景。依折麦布是由Schering-Plough和Merck公司共同研发的唯一上市的胆固醇吸收抑制剂。本课题旨在尝试合成新的有胆固醇吸收抑制剂骨架。根据了合理药物设计原理以及本实验室前期工作基础，我们尝试合成3，4-二芳基马来酰亚胺作为母核。

关键词： 高脂血症 胆固醇吸收抑制剂 3,4-二芳基马来酰亚胺 依折麦布

Abstract

Hypertrophy caused by the high level of one or more of the lipid in the plasma is one of the most important risk factors for atherosclerosis and is one of the major causes of human life. The statins used to reduce LDL-C are the most effective and widely used drugs for the treatment of hyperlipidemia. But because of the large side effects of such drugs and other characteristics. Looking for other types of effective and safe lipid-lowering drugs have a good application prospects. Ezetimibe is the only listed cholesterol absorption inhibitor developed by Schering-Plow and Merck. This topic aims to find a cholesterol absorption inhibitor with a novel skeleton. Based on the rational drug design principles and the preliminary work of the laboratory, we attempted to synthesize 3,4-diarylmaleimide as a parent to seek new cholesterol absorption inhibitors.

Key words: hyperlipidemia; cholesterol absorption inhibitor;

3,4-diarylmaleimide; Ezetimibe

摘要 I

Abstract II

前言 1

第一章 文献综述 2

1.1 脂蛋白中脂类的组成特点 2

1.2 胆酸盐螯合剂 3

1.3 HMG－CoA还原酶抑制剂 3

1.4 角鲨烯合成酶抑制剂 4

1.5 烟酸类降血脂药物 4

1.6 贝特类降血脂药物 4

1.7 临床应用的新型调血脂药 5

第二章 实验部分 10

2.1 仪器与药品 10

2.2 合成路径的选择 10

2.3 实验操作和化合物波谱数据 11

2.3.1 α溴代苯乙酮的合成 11

2.3.2 2-叠氮基-（4-氟苯基）乙酮的制备 12

2.3.3 2-胺基-4-氟苯乙酮盐酸盐的制备 12

2.3.4 [4-（4-甲氧基苄基）氧]苯乙酸甲酯的制备 12

2.3.5 [4-（4-甲氧基苄基）氧]苯乙酸的制备 13

2.3.6 N-[2-（4-氟苯基）-甲基]-2–[4–[（4-甲氧基苄基）氧基]苯基]乙酰胺的制备 13

2.3.7 1 -乙酰基-4-（4-氟苯基）-3-[4-[（4-甲氧基苄基）氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2（5H）-酮的制备 14

2.3.8 4-（4-氟苯基）-3-[4-[（4-甲氧基苄基）氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2（5H）-酮的制备 14

2.3.9 3-（4-氟苯基）-4-[4-[（4-甲氧基苄基）氧基]苯基]-1H-吡咯烷-2，5-二酮的制备 15

2.4 讨论 15

第三章 总结与展望 16

参考文献 17

致谢 19

前言

高血脂症是指人体由于代谢或者转运异常而造成的血浆中脂质含量超出正常水平，严重时会造成心血管疾病。早期无明显症状，不易察觉，会造成一些严重危害人类健康的疾病，如造成血管硬化、心肌堵塞、胰腺炎等形成^[1] Ezetimibe目前是唯一列出的胆固醇吸收抑制剂，不仅可以与他汀类药物和贝特类药物及其他药物联合使用，而且不良反应较少，特别是那些难以控制的高胆固醇血症并难以耐受他汀类药物的患者。另外，依折麦布的靶点NPC1L1对阻断胰岛素抵抗，非酒精性脂肪肝，向心性肥胖，II型糖尿病等疾病具有较好的治疗作用，因此，根据该研究在治疗高胆固醇血症领域有着光明的未来。其2012年全球销售额达42亿美元。因此，这一领域的创新药物研究具有巨大的空间，巨大的市场价值和巨大的机会。

第一章 文献综述

1.1 脂蛋白中脂类的组成特点

血浆中含有的脂类包括甘油三酯(TG)、磷脂(PL)、胆固醇(CH)、胆固醇酯(CE)及游离脂肪酸(FFA)脂类的分布存在较大差异：TG在CM中含量为最高，占学组成的90%左右；PL含量以HDL为最高，达40%以上；CH及CE于LDL中含量最高，含量达到了50%。

apo是指血浆脂蛋白里的蛋白质，微团是其重要组成部分，甘油三酯、CE等位于在中央，构成脂蛋白的疏水核心区，CH及PL在外周形成球形颗粒，同时与内部的apo结合在一起，变成一个大分子的蛋白溶解在血浆中实行转运和代谢。目前已发现了十几种Apo，结构与功能研究比较清楚的有apoA、apoB、apoC、apoD与apoE五大类，每一类载脂蛋白又可分为不同的亚类，如apoB分为B100和B48；apoC分为C I、C II、C III等^[2]。

血浆脂蛋白经常超过正常界限，即TC、TG及LDL-C分别高于240mg/dl、500mg/dl、160mg/dl或HDL-C低于35mg/dl就称为高脂血症。

脂蛋白可以根据其大小利用离心的方法归为以下几类：

(1) 乳糜微粒 (CM, lt;0.95g/cm³) CM可以把从食物里吸收的TG运输传递到肌肉组织，将CH则被运送至肝脏。如果血液中的CM水平过高就会使TG超过正常水平，导致高血脂症。

(2) 极低密度脂蛋白 (VLDL, 0.95-1.006g/cm³) 将原本由肝脏通过磷脂酸途径合成的TG运送至全身各处细胞。VLDL会变为LDL。

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