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摘 要

天然产物角鲨多胺最初由星鲨体内提取得到，具有抗病毒、抗细菌、抗血管生成及抗肿瘤活性，有很高的医学研究价值。其最初被发现，就引起了大量研究有机合成的科学家们的注意，随着研究的深入，角鲨多胺在医学方面的价值越来越突出，相应的其在医药学的需求量也越来越大，但当今角鲨多胺的合成原料，其中使用的试剂价格昂贵，产率也远远满足不了人们对其的需求。所以如何高效率的合成角鲨多胺及其相似物是目前科学家们迫切需要解决的问题。本文主要概述了如何合成角鲨多胺中间体（3β-羟基-5α-7-酮-24R/S-苯甲酸胆烷酯）。结合前辈们的研究成果，改善了其合成路线，完成了5步反应，成功合成了角鲨多胺中间体（3β-羟基-5α-7-酮-24R/S-苯甲酸胆烷酯）。

（1）用硼氢化锂作为还原剂，化合物1的酯基与异丙基溴格式试剂反应，得到C24位异丙基加成的羟基化合物2。

（2）用苯甲酰氯和化合物2的C24羟基反应保护C24-羟基得到化合物3。

（3）化合物3用PDC与过氧叔丁醇与化合物3反应，将其烯丙位氧化得到化合物4。

（4）在反应中用Pd/C作催化剂并通入氢，使化合物4发生催化加氢反应，得到化合物5。

（5）加入甲醇，四氢呋喃以及浓盐酸，使化合物5脱去THP的保护得到化合物6。

本课题实验只有5步反应，每步反应所得到的化合物产物其结构我们都用核磁氢谱来确证。

关键词： 角鲨多胺 格氏反应 柱层析分离 有机合成

The study of Squalamine intermediates

ABSTRACT

Squalamine which formally comes from dogfishes has been proven to have anti-viral, anti-bacterial, anti-angiogenesis, and antineoplastic activities. It has a high value of medical research.With in-depth study, the value of squalamine in medicine is more and more prominent. the demand in medicine is more and more big, but raw material for the synthesis of squalamine, of which the reagents used in the price expensive. The yield is far from meeting the people’s demand. So,it is a big problem for scientists that how to synthetic squalamine and its analogues efficiently.This paper summarizes that how to synthetise intermediates of squalamine (3 beta hydroxy alpha -5 -7- ketone -24R/S- cholane benzoic acid ester). Combined with the research results of the predecessors and improve the synthetic route, completed a five step process, we synthesized the dogfish polyamine intermediate successfully.

1. Using lithium borate as a reducing agent, the ester group of the compound 1 made the reagent of the same group of bromine reacted, obtaining the C24 bit of the hydroxyl compound 2.
2. Benzoyl chloride protected C24 hydroxyl group of compound 3.

(3) Compound 3 reacted with PDC and tert butyl alcohol and compound 3 to get the compound 4.

(4) In the reaction,making Pd/C as catalyst and through the hydrogen, the catalytic hydrogenation reaction of compound 4 was obtained to get the compound 5 .

(5) Adding concentrated hydrochloric acid in compound 5, taking off THP protected compound with concentrated hydrochloric acid 6.

All the compounds in this experiment were confirmed by ¹HNMR.

KEYWORDS: Squalamine; Grinard reaction; Column chromatography separation; Organic synthesis

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 前言 1

1.1角鲨多胺简介 1

1.2角鲨多胺的合成研究进展 2

1.2.1 Moriarty小组的合成研究 2

1.2.2 Kinney小组的合成研究 3

1.2.3周维善小组的合成研究 5

1.2.4总结归纳 8

1.3 本课题研究内容 9

1.3.1设计目的与意义 9

1.3.2合成路线设计 9

第二章 实验部分 11

2.1实验仪器与试剂 11

2.1.1 实验仪器 11

2.1.2 实验所用试剂 11

2.2实验内容 13

2.2.1Δ⁵-3β-[2-四氢吡喃氧基]-24R/S-羟基胆烷2的合成 13

2.2.2Δ⁵-3β-[2-四氢吡喃氧基]-24R/S-苯甲酸胆烷3的合成 13

2.2.3 Δ⁵-3β-[2-四氢吡喃氧基]-7-酮-24R/S-苯甲酸胆烷酯4的合成 14

2.2.4Δ⁵-3β-[2-四氢吡喃氧基]- 5α-7-酮-24R/S-苯甲酸胆烷酯5的合成 15

2.2.5 3β-羟基-5α-7-酮-24R/S-苯甲酸胆烷酯6的合成 15

第三章 结果与讨论 16

3.1Δ⁵-3β-[2-四氢吡喃氧基]-24R/S-羟基胆烷2的合成 16

3.1.1反应机理概述 16

3.1.2谱图与解析 16

3.2Δ⁵-3β-[2-四氢吡喃氧基]-24R/S-苯甲酸胆烷3的合成 17

3.2.1反应机理概述 17

3.2.2谱图与解析 17

3.3Δ⁵-3β-[2-四氢吡喃氧基]-7-酮-24R/S-苯甲酸胆烷酯4的合成 18

3.3.1谱图与解析 18

3.4Δ⁵-3β-[2-四氢吡喃氧基]- 5α-7-酮-24R/S-苯甲酸胆烷酯5的合成 18

3.4.1反应机理概述 18

3.4.2谱图与解析 19

3.5 3β-羟基-5α-7-酮-24R/S-苯甲酸胆烷酯6的合成 20

3.5.1谱图与解析 20

第四章 总结 21

参考文献 22

致 谢 25

第一章 前言

1.1角鲨多胺简介

角鲨多胺是一种氨基甾醇，英文名取为squalamine，美国乔治城大学医学中心教授Zasloff及其合作者在1993年最先从白斑星鲨肝脏中提取出这种氨基甾醇。它是一种海洋天然抗菌甾体化合物，同时它也是第一个从哺乳动物体内分离出来，其抗菌效果深受人们重视。通过质谱、核磁等方法科学家们确定了角鲨多胺这种甾体化合物的结构结果如图1-1所示。角鲨多胺拥有特殊的分子结构，这些就决定了它拥有一些有价值的生物学特性：分子中的24(R)-硫酸氢酯基团和亚精胺长链具有亲水性，而甾体的骨架则具有亲油性，这些就决定了角鲨多胺拥有两亲性。

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