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摘 要

恶性肿瘤，目前最广泛的疾病，一度损害着人们的健康，所以，肿瘤的治疗，时常得到广大民众的注视。随着对肿瘤深入研究，癌症的预防和医治也在时刻改善，然而病人的死亡率并未得到降低。通过化疗、放疗、手术治疗以及内分泌治疗等方式来对抗癌症，以此来提高病人的生存率，但是毒性以及抗药性不可避免，因此癌症的发病率以及致死率仍然无法得到显著降低。所以，目前最迫切需要找寻新的医疗方式。从之前的研发里看出，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）作为肿瘤医治过程里新的作用靶点在DNA的毁坏和复原中起效 ，在临床前和临床研究中对DNA的修复表现了良好效果，向癌症患者送去曙光。

奥拉帕尼(Olaparib)，效果良好的新药，是阿斯利康(AstraZeneca)旗下的KuDOS 公司开发的的新产品，Olaparib是靠叫做“协调致死性”的机理作用于癌细胞，促使其死亡，也可增强放疗、烷化剂、铂类药物化疗效果。奥拉帕尼（Olaparib）目前已经上市，主要适用于卵巢癌。

本文通过查阅国内外文献对奥拉帕尼的合成方法进行了分析、设计和实验对比，最终确定了如下合成路线：用便宜的邻羧基苯甲醛为起始物，和亚磷酸二乙酯作用得到磷Ylide，然后进行Wittig-Horner反应、水解、环合、酸化得化合物2-氟-5-[(4- 氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸，然后酰胺化获取最终化合物。

关键词：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 奥拉帕尼 合成

Abstract

Malignancy one of the most common human diseases, once threat human life. So ant-tumor drugs research and development always draw the attention of social all circles. With development of further research of tumor, cancer treatment and diagnosis progress at the same moment as well but the survival rate of patients has not been improved evidently. The cancer treatments including chemotherapy, radiotherapy, surgery therapy endocrine therapy means and so on can improve the survival rate of patients. However, the toxicity and drug resistance is inevitable, so the incidence of cancer and fatality rate of cancer still could not be reduced markedly. Therefore, the most urgent need at present is to develop new effective treatment. With the deepening of the research, the characteristics of cancer biology is getting to be know. Studies have shown that PARP is a new kind of new targets for cancer treatment .PARP plays an important role in the process of DNA damage repair PARP inhibitors show a good effect in preclinical and clinical studies on DNA repair, which brings hope for cancer patients.

Olaparib, a potent oral PARP inhibitors, and a kind of small molecules which is developed by KuDOS a pharmaceutical companies which is a wholly owned subsidiary of AstraZeneca. Olaparib uses a mechanism called "the coordination of deadly" to kill cancer cells, to promote cancer cell apoptosis occurred to strengthen the curative effect of radiotherapy, alkylating agent, platinum drugs and chemotherapy. Olaparib has been listed, it is mainly used for the treatment of ovarian cancer.

This article analyses, designs and experiments contrast the synthesis method of Olaparid through consulting literature at home and abroad. Finally, determine the synthetic route as follows: first, choose cheap 2-carboxybenzaldehydeand as raw material and react with diethyl phosphite to create phosphorus Ylide reagent. Then, create compound 2 - fluoro-5 - [(4 - oxygen generation -3,4-Two hydrogen two nitrogen impurity naphthalene-1-YL)methyl] benzoic acid through Writing Horner reaction, hydrolysis, cyclization and acidification. Last, we get the target product Olaparib by amidation.

KEYWORDS: Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor；Olaparib；Synthesis

目录

摘要 I

Abstract II

1.1 肿瘤概述 1

1.2 肿瘤的病因学 1

1.2.1肿瘤发生的分子生物学基础 1

1.2.2环境致癌因素及致癌机制 1

1.2.3病毒和细菌致癌 2

1.3 肿瘤对机体的影响 2

1.4 抗肿瘤药的发展 2

1.4.1 干扰核酸合成的药物 2

1.4.2 破坏DNA结构与功能的药物 3

1.4.3 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 3

1.4.4 抑制蛋白质合成与功能的药物 3

1.4.5 调节体内激素平衡的药物 3

1.5 卵巢癌 3

1.6 奥拉帕尼 4

1.7 药理作用 4

1.8 常见毒副作用 5

1.9 知识产权状态与国内外研究进展 5

2.1 前言 6

2.2 实验仪器与试剂 7

2.2.1 实验仪器 7

2.2.2 实验试剂 8

2.3 奥拉帕尼的合成步骤 9

2.3.1 (3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二乙酯IV的合成 9

2.3.2 2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈VI的合成 9

2.3.3 2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸VII的合成 10

2.3.4 奥拉帕尼I的合成 10

第三章 结果与讨论 12

3.1 引言 12

3.2反应条件优化 12

3.2.1 前三步反应的反应条件优化 12

3.2.2 终产物奥拉帕尼的反应条件优化 13

3.3 总结 14

第四章 结论与展望 15

4.1 结论 15

4.2 展望 16

参考文献 17

致谢 24

第一章 文献综述

1.1 肿瘤概述

肿瘤（Tumor）^[1]，是机体在多种致癌因素作用下，小组织其中一个细胞在基因水平上失去对其生长代谢的有效调节，造成克隆性异常增生然后形成的病变细胞。癌细胞大体上是单克隆的，就是一个肿瘤中的全部癌细胞都是一个病变细胞的后代。肿瘤有良性和恶性两种。恶性肿瘤统称为癌症（cancer）。癌症对人们的健康威胁巨大，几十年来其发病率越来越高，从WHO发布的公告可以看出：全球大约有1.4×10⁸癌症病人，每一年新增人数9×10⁷人次，一年中因为癌症去世的有7×10⁷人。世界上死亡人数中有十分之一的人死于癌症。当中60% 的患者由于肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、子宫癌等癌症丧生^[2]。当下国内每年大约新增癌症病人1.5×10⁷人，等待医治病人约1.8×10⁷人，因癌症去世大约1.2×10⁷人次，癌症去世占总死亡数的18%，高居榜眼。全世界范围内，癌症的发生率一直很高，其中重要的因素是人口老龄化和人们生活习惯的变化^[3]。

1.2 肿瘤的病因学

肿瘤的病因是基因突变^[4]。各种各样的外在条件致使DNA破损，进而原癌基因表现出来，使靶细胞进行转变。转变的细胞一般是克隆性繁殖，历经较长的繁衍历程，当中的某个克隆无限进行，以突变的形式有选择的演化成有另类特质的异质化，进而发生转变，最终演变为恶性肿瘤。

1.2.1肿瘤发生的分子生物学基础

原癌基因激活：①分子构造变化，生成有差异效果的蛋白。②分子水平表达过度，生成过多的增进生长的蛋白质。然后造成其生长刺激过多甚或抑制处于兴奋态，造成细胞变化。触发原癌基因发生变化有多种方式。变异后的原癌基因表达的蛋白质与正常的蛋白质存在本质上的差异，而且不具有原蛋白质的调节机制。一种是通过改变生长因子或者其受体的量来起作用；或者生成突变的蛋白质亦或是生成相应的转录因子。

1.2.2环境致癌因素及致癌机制

(1)化学致癌因素

间接因素：多环芳烃、芳香胺类化合物、亚硝胺类化合物以及真菌毒素。

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