论文总字数：20025字

摘 要

当前国内正全面进行仿制药品质量一致性评价工作，头孢拉定胶囊也被列入第一批开展评价的品种名单内。

本文考察了头孢拉定胶囊的溶出度方法学，对其建立一个基于紫外-分光光度法测定溶出度的检测方法。根据2015年版《中国药典》收录的药品质量分析方法指导原则，对于用紫外-分光光度法测定溶出度时，需要对其进行验证，验证内容包括了线性、专属性、耐受性、精密度、准确度、范围六个方面。由于头孢拉定胶囊已记载在药典上，因此其范围可以不用验证。同时还增加了对滤膜吸附的考察。

在确定了以900ml水、pH1.0盐酸溶液、pH4.0醋酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液为4种溶出介质，照溶出度测定法第一法篮法，转速为每分钟100转，在37℃条件下做溶出实验的溶出度测定方法之后，并对该方法进行了一系列的验证，结果均符合各项验证的要求，表明该测定方法是一个准确、可靠的溶出度测定方法。

关键词：头孢拉定胶囊 溶出度方法学 方法学验证

ABSTRACT

At present,consistency evaluation for the quality of generic drugs are under fully operational.Cephradine Capsules has also been included in the first batch of the list which should be evaluated.

This paper examines the methodology of the dissolution of Cefradine Capsules to establish a method for the determination of dissolution rate based on UV Spectrophotometry.According to the drug quality analysis method guidance principle included in the 2015 edition of "Chinese Pharmacopoeia",when determining the dissolution rate by Ultraviolet Spectrophotometry,methodological validation is needed.The validation content includes six aspects: linearity, specificity, tolerance, precision, accuracy and range.The range of Cefradine Capsules can not be verified because it has been recorded in the Pharmacopoeia.At the same time, it also increased the study on adsorption of membrane and the comparison between the self-control method and the standard method in medical dissolution.

After determining that the dissolution test is done in the 900ml water, pH1.0 HCl, pH4.0 acetate solution and pH6.8 phosphate solution for 4 kinds of dissolution medium by basket at the speed of 100 revolutions per minute at 37℃,a series of validation of the method is carried out.The results are in line with the requirements of the validation,which shows that the method is an accurate and reliable method for the determination of dissolution.

Key words：Cefradine Capsules;dissolution methodology;Methodological validation of dissolution

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 课题研究背景 1

1.2 溶出度试验概述 1

1.2.1 溶出度的定义及应用 1

1.2.2 溶出度试验研究进展 1

1.3 头孢拉定胶囊概述 2

1.3.1头孢拉定的作用机制 2

1.3.2 头孢拉定化学结构及性质 2

1.3.3 头孢拉定胶囊市场调研 3

1.4 头孢拉定胶囊溶出度的测定方法 3

1.4.1 各国测定头孢拉定胶囊的溶出度的方法对比 3

1.5 本课题的目的及意义 4

第二章 实验材料及仪器 5

2.1 实验材料及试剂 5

2.2 试验设备及仪器 5

第三章 溶出度方法学验证 7

3.1 自制头孢拉定胶囊 7

3.2 溶出度方法的确定 7

3.2.1 溶出介质的选择 7

3.2.2 头孢拉定在四种介质中的溶解度 7

3.2.3 溶出介质体积的选择 8

3.2.4 溶出方法的选择 9

3.2.5 转速的选择 9

3.2.6 检测波长的确定 9

3.3 溶出度测定方法的验证 12

3.3.1 线性试验 12

3.3.2 专属性试验 14

3.2.3 溶液稳定性试验 18

2.3.4 准确度试验 20

3.3.5滤膜吸附考察 23

3.4 溶出度的测定 25

第四章 总结 29

致谢 30

参考文献 31

第一章 文献综述

1.1 课题研究背景

在我国，本土企业生产的药品中仿制药所占比例高达97%^[1]。作为一个仿制药大国，我国将力求达到原研药品质量标准放在了首位。2012年初，中华人民共和国国务院下达了《国家药品安全”十二五”规划》^[2]，严格提出全面提高仿制药质量的要求，开展仿制药质量一致性评价的工作。在一致性评价中，溶出度是一项关键指标。

1.2 溶出度试验概述

1.2.1 溶出度的定义及应用

口服的固体制剂服用后，药物首先从制剂内释放、溶解于胃肠液，然后被人体吸收进入血液循环。药物在血液中达到一定浓度后才能起效。这一过程即为药物在人体内的溶出过程。原药从固体制剂中溶出的速度和程度就是溶出度。药物的溶出和溶解对其在体内吸收有着重要的影响，因此，溶出度是评价药物品质好坏的重要指标。理论上来说，体内试验是评价药物疗效最可靠的依据，但由于体内试验成本大、难操控，具有不可行性。溶出度试验可以看做是在人体外模拟药物在胃肠道中崩解、释放、溶解的的过程，方便、快捷、有效地为生物利用度的测定提供了依据^[3]，体现了体内外的相关性。

从药品检验方面来看，溶出度试验可以用来评价药品不同批间质量的一致性，严格控制药品的质量标准。在药品处方工艺变更后，也需要进行溶出度的测定，通过对比前后溶出曲线的变化，保证药品的质量和疗效。研发新药时，对于处方的考察、筛选和改进，溶出度试验也提供了有力依据^[4]。

1.2.2 溶出度试验研究进展

20世纪6、70年代开始，欧美等国家就将溶出度试验法收载在药典中作为一种质量控制的手段。我国药典于1977年也将溶出度试验方法收录在册，随后于1985年开始收载溶出度检查品种。沿用至今，溶出度试验法已经得到广泛的应用^[5]。最早，日本选用了多种pH溶液为介质来测定溶出度，以此控制并提高仿制药的质量^[6]。美国的药物评审机构也通过考量不同pH介质下的多条溶出曲线来评价口服固体制剂的内在的质量。这种多pH介质测定溶出度的方法，对于考察具有pH依赖性的药物的溶出行为，更全面^[7-8]。不仅如此，日本、美国还建立了“溶出曲线数据库”，标定了药物测定溶出度时考察的pH介质的标准。

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