论文总字数：15651字

摘 要

孟鲁司特钠为白三烯受体拮抗剂，是由Merck公司研发的新一代非甾体抗炎药物，通过阻断白三烯的致炎作用，抑制哮喘发作。BP标准、USP标准同EP标准方法一致，杂质谱也最广，但均是用于原料检测，没有制剂相关报道；进口药品注册标准虽是针对颗粒剂的检测方法，但是杂质谱不广，检查特定杂质（降解产物）的种类不全面。所以建立了一种 HPLC 方法比较全面的测定孟鲁司特钠颗粒中特定杂质并对杂质限量有一定要求，为孟鲁司特钠颗粒的生产推广奠定了基础。

本研究最后创立了一种测定和控制孟鲁司特钠颗粒中降解产物的方式，采用苯基柱(150毫米×4.6毫米，5微米)；流动相A为0.15%(v/v)三氟乙酸水溶液；流动相B为0.15%(v/v)三氟乙酸乙腈溶液，梯度洗脱，建立系统一梯度洗脱程序，系统一梯度洗脱用于检测除杂质B以外的杂质；流速：流速为1.2mL/min，检测波长为238纳米；进样量为20微升。在选~定的色谱条件下，主成分能与各杂质之间良好分离，杂质C线性范围0.13µg·mL^-1~10.48 µg·mL^-1(r=0.9991)；杂质F线性范围0.16µg·mL^-1~1.72µg·mL^-1(r=0.9995)；杂质G线性范围0.03µg·mL^-1~1.58µg·mL^-1(r=0.9993)。杂质C平均回收率为98.3%，RSD为2.9%；杂质F平均回收率为98.3%，RSD为4.0%；杂质G平均回收率为99.7%，RSD为4.0%。本方法灵敏度高，精密度好，专属性强，可有效地检测孟鲁司特钠颗粒中有关物质。

关键词：孟鲁司特钠 高效液相色谱 有关物质

Abstract

Montelukast is a leukotriene receptor antagonist, developed by Merck, a new generation of non-steroidal anti-inflammatory drugs, by blocking leukotrienes proinflammatory role in controlling asthma attacks. BP standards, USP standards consistent with EP standard method, impurity profile is also the most widely used, but are used for testing of raw materials, no preparations reports; although imported drug registration standards for detection of granules, but not broad spectrum of impurities, checking specific types of impurities (degradation products) is not comprehensive. Therefore, the establishment of a more comprehensive method of HPLC assay montelukast specific impurity particles and impurities limit certain requirements, laid the foundation for the promotion of the production of montelukast sodium particles.

Finally, this study established a method of montelukast sodium particles and degradation products in an assay control, using a phenyl column (150 mm × 4.6 mm, 5 μm); mobile phase A was 0.15% (v / v) trifluoroacetic aqueous acetic acid; mobile phase B was 0.15% (v / v) trifluoroacetic acid in acetonitrile, gradient elution gradient to establish a system program, the system for detecting a gradient elution of impurities other than the impurities of B; flow rate: flow rate of 1.2 mL / min, detection wavelength 238 nm; injection volume of 20 μL. In the election - given chromatographic conditions, the main ingredients to a good separation between the impurity and impurity C linear range 0.13μg · mL-1 ~ 10.48 μg · mL-1 (r = 0.9991); impurity F linear range 0.16μg · mL-1 ~ 1.72 μg · mL-1 (r = 0.9995); impurity G linear range 0.03μg · mL-1 ~ 1.58 μg · mL-1 (r = 0.9993). Impurity C average recovery was 98.3%, RSD 2.9%; impurity F average recovery was 98.3%, RSD 4.0%; impurity G average recovery was 99.7%, RSD was 4.0%. This method has high sensitivity, precision, specificity, and can effectively detect montelukast sodium particles related substances.

Key word: montelukast；HPLC；related substances

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 引言

1.2 孟鲁司特钠的简介

1.3 孟鲁斯特钠制剂现状

1.5 研究目的与意义

第二章 有关物质方法建立 4

2.1 试药与仪器

2.1.1 仪器

2.1.2 试药

2.2 方法来源

2.3 杂质谱归属和限度

2.4 方法优化

2.4.1 色谱柱选择

2.4.2 检测波长和进样浓度的选择

2.4.3 样品的前处理

2.5 优化的方法

2.6 溶液配制

2.6.1 溶媒

2.6.2 供试品溶液

2.6.3 自身对照溶液

2.6.4 辅料溶液

2.6.5 混合对照品溶液

2.7 系统适用性试验

第三章 有关物质方法学验证 9

3.1 专属性试验

3.2 线性试验

3.3 检测限和定量限试验

3.4 精密度试验

3.4.1 重复性试验

3.4.2 中间精密度

3.5 回收率试验

3.6 溶液稳定性：

3.7 耐用性试验

3.8 样品测定

第四章 结论与展望 14

结论：

展望：

参考文献 15

致谢 17

第一章 文献综述

1.1 引言

孟鲁司特钠是新一代非甾体抗炎药物，为白三烯受体拮抗剂，对 CysLT1 受体有很强的选择性和亲和性 ， 阻断白三烯的致炎效用节制哮喘发作而无任何受体激动活性。

孟鲁司特钠遇强酸易酸化、见光不稳定、遇氧化剂易氧化， 在原料药物的制备及制剂的制备过程中易生成多种有关物质杂质。孟鲁司特钠稳定性较差建立孟鲁司特钠有关物质测量方法来控制其质量很有必要。建立孟鲁司特钠颗粒有关物质检查的高效液相色谱法。本实验有较高的灵敏度，精密度好，专属性强，可确切地检查出孟鲁司特钠颗粒中有关物质，为以后制剂的生产推广和有关物质杂质的进一步研究打下了基础。

1.2 孟鲁司特钠的简介

由美国Merck公司研发的抗哮喘药孟鲁司特（montelukast），在1998年2月获美国FDA批准并上市，产品名为“Singulair”，上市剂型有颗粒、咀嚼片及薄膜衣片，规格分别为4mg、5mg、10mg。孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，不仅能够阻止白三烯结合到其受体上，而且可减少促进炎性细胞的生长的因子的量进而达到缓解哮喘症状。对多种病因的哮喘均有疗效，也拥有一定抗过敏的疗效^[13~19]。孟鲁司特钠自1998年上市以来，作为新型的有效控制哮喘症状的药物，在各种长期预防和治疗儿童哮喘的药物中效果较好且不良反应较少。

请支付后下载全文，论文总字数：15651字