论文总字数：21026字

摘 要

本文设计了一种卡贝缩宫素多肽的合成方法。通过经典的Fomc固相合成策略，用Rink树脂和Wang树脂依次与Fmoc-X-OH反应得到缩合氨基酸多肽链，分别采取固相成环和液相成环的方法合成卡贝缩宫素。在液相成环中用不同的半胱氨酸保护基（trt、Mmt和Acm）在固上脱除保护基，研究那个保护基在树脂上比较容易的脱除保护基团。本课题采用合成了卡贝缩宫素的方法具有操作简单， 后处理容易， 成本低等特点。并且成功的合成了卡贝缩宫素。

关键词： 缩宫素 固相合成 液相成环

Abstract

This paper presents a method for synthesizing Carbetocin polypeptide. By classical Fomc solid phase synthesis strategy with Rink resin and Wang resin sequentially Fmoc-X-OH reacted with amino acid polypeptide chain condensation, solid and complementary methods were taken into the ring and the ring of synthetic liquid Carbetocin. In the liquid phase to form a ring with different cysteine protecting groups (trt, Mmt and Acm) removal of the protecting group on the solid research that removal of the protecting group is easier on the resin-protecting group. The subject adopts synthesized Carbetocin the method is simple, easy post-processing, and low cost. And successfully synthesized Carbetocin.

Key words: oxytocin ; solid-phase synthesis；Liquid into the ring

摘 要 I

Abstract I

第一章 绪论 1

1.1 研究背景 1

1.2 多肽类药物 1

1.2.1 多肽药物介绍 1

1.2.2多肽药物化学合成的分类 1

1.2.3多肽类药物的特点 3

1.2.4 多肽类药物的发展 4

1.2.5 多肽药物的前景 4

1.3 缩宫素研究进展 5

1.3.1 缩宫素结构特征、 代谢、 体内分布与功能 5

1.3.2 缩宫素合成方法 5

1.3.3 缩宫素药理机制 6

1.4 卡贝缩宫素的介绍及其合成方法 6

1.4.1卡贝缩宫素的介绍 6

1.4.2卡贝缩宫素的合成方法 7

1.5 课题研究内容和意义 7

第二章 实验设计 8

2.1流程设计 8

2.1.1、液相成环 8

2.1. 2、固相成环 9

第三章 实验部分 10

3.1 实验主要仪器、药品、试剂及基本操作 10

3.1.1 主要实验仪器 10

3.1.2 主要试剂 11

3.1.3 常用试剂的配置 13

3.1.4 基本操作 13

3.2 实验步骤 17

3.2.1 液相成环 17

3.2.2 固相成环 20

第四章 结果与讨论 24

4.1 多肽结构测定 24

4.2 液相合成结果与讨论 24

4.3 固相成环 26

4.3.1、L-Cabetocin-3 Acm固相合成结果与讨论 26

4.3.2 L-Cabetocin-3 trt固相合成结果与讨论 27

4.3.1 L-Cabetocin-3 Mmt固相合成结果与讨论 28

5.1 结论 30

5.2 展望 30

参考文献 31

第一章 绪论

1.1 研究背景

产后出血是孕产妇患病和死亡的最主要原因，是产科较常见的、对产妇危害严重的分娩期严重并发症，可由子宫收缩乏力、妊娠组织物残留和凝血功能障碍引起，居我国孕产妇亡原因首位。大量失血导致产妇失血性休克，甚至死亡，严重影响孕产妇的健康和生命。产后出血的原因①宫缩乏力，②胎盘因素，③软产道裂伤，④凝血功能障碍。其中，子宫收缩乏力占产后出血的70%^[1]。

目前， 国内常规预防和治疗产后出血的方法主要是在胎儿娩出后给予缩宫素。对具有产后缩宫乏力高危因素的产妇，直接预防性给予卡贝缩宫素可有效加强宫缩，减少产后出血量，安全有效， 可快速止血， 对产妇的不良反应小，所以有效合成卡贝缩宫素，就显得十分重要。

1.2 多肽类药物

1.2.1 多肽药物介绍

多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质，通常由 10~100 个氨基酸分子组成，它的分子结构介于氨基酸和蛋白质之间，相对分子质量低于 10 000 。目前， 人们已发现和分离出 100 多种存在于生物体内的多肽类化合物 。而多肽类药物已广泛涉足抗肿瘤药物、 心脑血管药物、 抗病毒多肽、 抗菌性活性肽以及疫苗、 诊断试剂盒等领域^{［2－6 ］} 。近年来， 人们对于多肽药物的研究不断深入， 多肽的合成方法也日渐成熟， 使得资源匮乏、 疗效显著的多肽药物达到了产业化的目的。

1.2.2多肽药物化学合成的分类

化学合成的基本原理

在一定的反应条件下， 肽键是通过活化一个氨基酸(A)的羧基部分形成，第二个氨基酸(B)则亲核进攻活化羧基部分而形成二肽。多肽的合成包括 3 个步骤:① 对缩合反应中不参与反应的活性部分进行保护;

② N － 保护氨基酸的羧基必须先活化为活性中间体， 随后与羧基保护的氨基酸进行缩合形成肽键;

③ 对所保护的基团进行选择性的脱保护， 最终得到所要合成的多肽。

多肽的化学合成根据是否使用固相载体分为液相合成和固相合成两种方法。

液相合成法:多肽的液相合成主要在液体中进行，有逐步合成和片段组合两种策略^［7］ 。逐步合成法简洁快速， 多用于各种生物活性多肽片段的合成;片段组合法为合成多肽路线，已成功地合成多种具有生物活性的多肽， 其最大特点是易于纯制^{［8 ］} 。对于数量少的氨基酸多肽， 采用液相合成法，其纯度高，方便快速， 且能够大量合成。孙永强^{［9 ］}等 以 Fmoc 为侧链氨基酸保护基团合成十肽曲普瑞林， 并且合成的曲普瑞林收率较高。在多肽的合成反应中，功能化离子液体为载体液相合成技术表现出明显的优势:反应的选择性、 速度和收率得到了显著的提高， 反应后处理方便， 离子液体可回收使用等。

固相合成:固相合成法是在不溶性树脂上接氨基酸， 然后再在树脂上依次缩合氨基酸， 以此延长肽链的多肽合成方法^{［10 ］} 。1963 年 Merrifield ^{［11 ］} 发展成功了固相合成法合成多肽， 经过不断的改进和完善， 今天，固相合成法已成为多肽和蛋白质合成中的一个常用技术， 表现出了液相合成法无法比拟的优点。其中α －氨基用 Fmoc(9 － 芴甲氧羰基)保护的称为 Fmoc 固相合成法^{12 ］}， α － 氨基用Boc(叔丁氧羰基)保护的称为 Boc 固相合成法。

请支付后下载全文，论文总字数：21026字