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摘 要

吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物作为 N-取代-2-氨基苯并-γ-吡喃酮的结构类似物, 具有优越的生物活性，尤其是中枢抑制作用方面表现突出，是一种很有开发利用价值的母核。以往的文献中，吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物多从取代-2-氨基吡啶环出发，通过环化反应制得。

我们采用新颖的方法，从嘧啶环出发合成吡啶并[1,2-a]嘧啶母核。我们以芳香醛，苯甲酰乙腈和2-硝基亚甲基六氢嘧啶为原料，在哌啶催化下，使用少量乙醇溶剂，微波辐射合成6-氨基-9-硝基-8-芳基-7苯甲酰基1,3,4,8四氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物。

实验结果表明，微波对该类反应具有良好的促进作用，反应时间短，产率高。为该类化合物的合成提供了一种快捷、有效、环境友好的方法，扩大了微波技术的应用范围。目标化合物经质谱、核磁共振、红外以及元素分析验证，与真实结构相符。

关键词：微波合成 吡啶并[1,2-a]嘧啶

ABSTRACT

Pyrido [1,2-a] pyrimidine compounds, as a kind of N- substituted-2-amino-benzo -γ- pyrone structural analogs, has superior biological activity. The kind of drug makes a good performance especially on the aspect of central inhibition system, which is worthy of research. As is reported on the past literature, Pyrido [1,2-a] pyrimidine compounds are prepared through cyclization reaction, started by 2-Amino-substituted pyridine ring.

We use a novel approach, starting from pyridine and pyrimidine ring [1,2-a] pyrimidine core. We use aromatic aldehydes, benzoylacetonitrile and 2 nitromethylene hexahydropyrimidine as raw materials, in the piperidine catalysis, using a small amount of ethanol solvent, microwave synthesis of (6-amino-9-nitro-8-phenyl-1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-yl)(phenyl) methanone

The experimental results show that the microwave for that type of reaction has a good role in promoting the short reaction time, high yields. For the the synthesis of the the class compounds provides a the a quick, effective, environment-friendly method of, to expand the the scope of application of the the microwave technology.Target compounds were characterized by mass spectrometry, nuclear magnetic resonance, infrared, and elemental analysis, validation, and real structure in line.

Keywords: Microwave; synthesis; Pyrido [1,2-a] pyrimidine

目录

摘要 i

ABSTRACT ii

第一章 文献综述 1

1.1 概述 1

1.2 微波的发展及在有机合成中的应用 1

1.2.1 微波技术的发展 1

1.2.2 微波技术在化学中的应用 2

1.2.3微波技术在杂环化合物合成中的应用 2

1.3吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物的合成研究现状 3

1.4本文研究的目的和意义 4

第二章 6-氨基-9-硝基-8-芳基-7-苯甲酰基1,3,4,8四氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶的合成 6

2.1 前言 6

2.2实验部分 7

2.2.1主要实验仪器和原料 7

2.2.2 6-氨基-9-硝基-8-芳基-7苯甲酰基1,3,4,8四氢-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物的合成 8

2.3 结果与讨论 9

2.3.1 微波辐射加热的条件对产率的影响 9

2.3.2 微波辐射法与常规加热法的比较 13

2.4 产物的物理常数 13

2.5 反应机理 16

2.6 产物的表征 16

第三章 结论与展望 19

3.1 结论 19

3.2 展望 19

参考文献 20

附图 24

致谢 28

第一章 文献综述

1.1 概述

吡啶并嘧啶类化合物以其显著的生物活性成为当今化学界研究的热点之一. 药理学研究表明: 这类化合物在抗压、抗过敏、抗抑郁等方面具有很好的化疗作用。其中部分化合物还被开发成了商品，如镇静剂(pirenperone)、 抗过敏剂(barmastine 和 pemirolast)及抗溃疡药物^[1]。吡啶并嘧啶类化合物尤以其抗肿瘤和杀菌活性而受到人们广泛关注, 他们是典型的二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂, 可用于治疗各种类型的肿瘤、癌症、白血病、艾滋病及其他神经性疾病。^[2，3]

依据其结构特点, 吡啶并嘧啶类化合物主要分为三类, 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物、吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物、吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物。其通式如右图。

据文献^[4]报道, N-取代-2-氨基苯并-γ-吡喃酮类化合物具有抑制人体内血小板聚集的作用. 吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物作为 N-取代-2-氨基苯并-γ-吡喃酮的结构类似物, 其优越的生物活性近年来也引起了研究者们的兴趣, 许多化合物被开发成了商品。

1.2 微波的发展及在有机合成中的应用

1.2.1 微波技术的发展

微波是指波长在1mm～1000mm、频率在300MHz～300GHz范围之间的电磁波。微波早期被人们应用于军事通讯领域，20 世纪 40 年代后逐渐应用于工业、农业、医疗、科研等各种领域。随后的几十年微波技术广泛应用于化学的各个分支领域中。1986 年 Lauventian 大学化学教授 Gedye 及其同事^[5]发现在微波中进行的 4-氰基酚盐与苯甲基氯的反应要比传统加热回流要快 240 倍，引起了人们对微波加速有机合成反应的关注。运用微波技术进行有机合成反应时，反应速度比传统的加热方法快数十倍甚至上千倍，且操作简便、产率高、产品易纯化、安全卫生。因此，微波有机合成反应发展迅速，有关微波在有机合成化学中应用的研究报道越来越多，已涉及有机化学的方方面面。

1.2.2 微波技术在化学中的应用

对于微波加快化学反应速度的解释认为是微波的致热效应。在微波辐射的作用下，极性分子为响应磁场方向变化，通过分子偶极以每秒数十亿次的高速旋转，使分子间不断碰撞和摩擦而产生热量。微波的这种内加热方式较传统的热传导和热对流加热速度快，只需要外加热的1/10～1/100的时间即可完成，而且受热体系温度均匀，无滞后效应，热效率高。还有电磁波对反应物分子间行为的直接作用，改变了反应动力学，降低了反应的活化能^[6]。

在无机合成中，微波主要应用于烧结合成^[7]和水热合成。在有机合成中，微波几乎应用于各类有机反应，取得了一系列有意义的研究成果。

1.2.3微波技术在杂环化合物合成中的应用

近年来微波在杂环化合物合成方面的研究比较活跃，杂环化合物及其衍生物的传统合成速度很慢，但在微波条件下反应速度及收率都得到大大提高，合成了一系列杂环化合物^[8]，主要包括吲哚、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、三氮唑、噁二唑、噻二唑、吡啶衍生物、吡喃衍生物、哌嗪和哌啶衍生物、哒嗪衍生物、嘧啶衍生物、噁嗪衍生物、噻嗪衍生物以及三嗪衍生物等。胡希明等研究了吡咯和苯甲醛在微波诱导下缩合关环的反应，总结了合成四苯基卟啉(TPP)的反应规律：微波作用的时间与强度、反应体系溶剂及催化剂、反应试剂的组成及用量都对四苯基卟啉的合成有较大的影响；微波对四苯基卟啉的合成存在的非热效应可提高缩合关环的速率。马柏林等^[9]采用间歇微波辐射合成了2-苯基-1H,1′H-2′,5-双苯并咪唑，大大的缩短了反应时间，并且提高了反应产率。孙宾涛等^[10]采用微波辐射合成了N,N′-二哌啶基硫，以温度和反应时间为变量研究其合成条件，最佳合成工艺条件为: ω(硫脲)=1.56%，n(硫脲): n(六氢吡啶)=1: 2.2，55℃下反应9min，产物收率为65.78%。刘海波等^[11]采用微波辐射合成了化合物1-(2-炔丙基)-7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H) -二酮，提高了反应收率，缩短了反应时间。

1.3吡啶并[1,2-a]嘧啶类化合物的合成研究现状

纵观文献报道的合成方法, 主要是以取代-2-氨基吡啶作为基本原料通过环化反应制得.

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