论文总字数：18185字

摘 要

穿心莲为爵床科植物的干燥地上部分, 其功能主要有抗菌消炎、解热镇痛、保肝利胆、抗病毒、抗肿瘤等，也有天然抗生素的美誉。近年来, 发现穿心莲中以穿心莲内酯为代表的二萜内酯类化合物在许多实验模型中展现出良好的抗肿瘤作用^[1,2,3]。本课题结合计算机辅助药物设计，发现穿心莲内酯对一类核受体具有良好的拮抗作用，可达到抗肿瘤的功效。所以本课题拟通过对穿心莲内酯进行结构改造,以增强对该核受体的拮抗作用，从而增强对恶性肿瘤治疗的功效。

关键词：穿心莲内酯 药理作用 合成 结构改造

Abstract

Andrographis is dry ground acanthaceae plant, its main function includes anti-bacterial anti-inflammatory, anti-inflammatory, liver and gallbladder, anti-viral, anti-tumor, also has been named as natural antibiotic in the world. In recent years, Andrographolide as the representative of diterpene esters shows anti-tumor effects in many experimental models^[1,2,3]. This issue combined with computer-aided drug design, discovery Andrographolide a class of nuclear receptors have good antagonism can achieve the anti-tumor effect. This topic combined with computer aided drug design, the combination of AD and a kind of nuclear receptor pruduce antagonism action, can achieve antitumor efficacy. So this topic proposed to modify the AD structure, to strengthen the antagonism between the nuclear receptor, thereby enhancing the malignant tumor therapy.

Key Words: Andrographolide ; Pharmacological effects; Synthetic; Structure modification

目录

摘要

Abstract

目录

第一章 绪论

1.1 穿心莲内酯及其衍生物的抗肿瘤作用

1.1.1 抗肿瘤药物的概述

1.1.2 抗肿瘤机制

1.1.3 穿心莲内酯衍生物合成的研究进展

1.1.4 穿心莲内酯衍生物的抗肿瘤活性

1.2 穿心莲内酯及其衍生物的解热抗炎作用

1.2.1 解热抗炎药物概述

1.2.2 穿心莲内酯及其衍生物的解热抗炎作用

1.3 穿心莲内酯的其他药理作用

1.3.1 抗病原微生物作用

1.3.2 对机体免疫功能的影响

1.3.3 抗生育作用

1.3.4 利胆保肝作用

1.3.5 其他作用

1.4 选题的目的和意义

第二章 实验部分

2.1 穿心莲内酯结构改造的合成路线设计

2.2 实验试剂及仪器

2.2.1 实验试剂

2.2.2 主要仪器设备

2.3 实验操作步骤

2.3.1 (14S)-叔丁基二甲基硅烷基-穿心莲内酯的合成

2.3.2 (14S)-叔丁基二甲基硅烷基-19-乙酰基穿心莲内酯的合成

2.3.3 (14S)-叔丁基二甲基硅烷基-3，19-二乙酰基穿心莲内酯的合成

2.3.4 (14S)-叔丁基二甲基硅烷基-3-乙酰基穿心莲内酯的合成

2.3 三废处理

第三章 结果与讨论

3.1 (14S)-叔丁基二甲基硅烷基-穿心莲内酯的合成方法研究

3.1.1 3,19-异亚丙基脱除剂的选择对反应产物的影响

3.1.2 乙酸和水体积比对产物收率的影响

3.1.3 投料比对产物收率的影响

3.1.4 反应温度对产物收率的影响

3.2 (14S)-叔丁基二甲基硅烷基-19-乙酰基穿心莲内酯的合成方法研究

3.2.1 反应溶剂对产物收率的影响

3.2.2 投料比对产物收率的影响

3.2.3 反应时间对产物收率的影响

3.2.4 反应温度对产物收率的影响

3.3 (14S)-叔丁基二甲基硅烷基-3，19-二乙酰基穿心莲内酯合成方法研究

3.3.1 乙酰化试剂比对产物收率的影响

3.3.2 投料比对产物收率的影响

3.3.3 反应温度对产物收率的影响

3.4 (14S)-叔丁基二甲基硅烷基-3-乙酰基穿心莲内酯合成方法研究

3.4.1 乙酰化试剂比对产物收率的影响

3.4.2 (14S),19-二叔丁基二甲基硅烷基穿心莲内酯合成

3.4.3 (14S),19-二叔丁基二甲基硅烷基-3-乙酰基穿心莲内酯合成

3.4.4 (14S)-叔丁基二甲基硅烷基-3-乙酰基穿心莲内酯合成

第四章 总结与展望

参考文献

致 谢

第一章 绪论

1.1 穿心莲内酯及其衍生物的抗肿瘤作用

1.1.1 抗肿瘤药物的概述

恶性肿瘤严重威胁着人类健康的，在常见的多发病中，因恶性肿瘤而引起的死亡率高居所有疾病死亡率的第二位，仅落后于心血管疾病。目前，临床上常见的肿瘤治疗方法有手术治疗、放射治疗、药物治疗，但普遍使用的是药物治疗。

抗肿瘤药物就是我们通常称呼的抗癌药。抗肿瘤药物按照作用原理主要分为三类：第一类是直接用于DNA，破坏其结构和功能的药物；第二类是干扰DNA和核酸合成的药物；第三类是影响蛋白质合成的药物。近年来随着人们对肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理越来越深入的认识，新型抗肿瘤药已从单一的非选择性的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用发展，这标志着抗肿瘤药物的发展进入一个崭新的时代。

现将在临床治疗上有较大的进展，并且取得了较好的治疗效果的抗肿瘤药物简单介绍：(1)细胞凋亡诱导剂Elesclomol 细胞凋亡诱导剂Elesclomo^[4]主要用于转移性黑色素瘤治疗, 并且该项目已经入临床Ⅲ期临床研究阶段^[1]。 (2)血管阻滞剂AA404 研究人员测定包括AA404^[5]在内的氧杂蒽酮衍生物的抑制肿瘤新生血管生成作用，结果发现在这些化合物中血管阻滞剂 AA404活性最强，并且可使肿瘤缩小80%左右。(3)砷剂 根据研究显示^[6]，砷剂的抗肿瘤谱很广，2002年以来在美欧国家用三氧化二砷治疗多种肿瘤的临床实验被广泛开展，并取得较好的的效果。(4)Na -H^-交换器及其抑制剂，目前NHE 抑制剂代表药物主要有阿米洛利、BMS-284640等^[7]。(5)抗上皮细胞黏附因子单抗Camtumaxomab。该药在欧洲已获准用于治疗由上皮细胞黏附分子阳性上皮源性转移瘤所引起的恶性腹水，此外该药正处于治疗卵巢癌和胃癌的Ⅱ期临床试验中^[8]。(6)反义寡核苷酸Oblimersen 钠盐。(7)拓扑异构酶Ⅱ抑制剂 Voreloxin。

1.1.2 抗肿瘤机制

1.阻滞细胞周期 根据研究发现穿心莲内酯对多种肿瘤细胞的抑制作用^[9]较明显 ,可在细胞周期的G0/G1 期起阻滞作用,从而达到抑制增殖的效果。

2.抑制肿瘤血管生成 穿心莲內酯抑制肿瘤新生血管的生成,并阻止肿瘤生长和转移的原因是其具有下调促血管生成因子VEGF,上调抗血管生成分子的作用。

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