论文总字数：15635字

摘 要

高血脂症通常被叫作高脂蛋白血症，它是一种全身性疾病，总会出现血液中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 过低的血脂异常症状，高血脂症也是导致冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病的重要危险因素。高血脂症又分为原发性高血脂症和继发性高血脂症。原发性高血脂症是指原因不明确的高血脂症，用药用降脂性药物治疗。继发性高血脂症则是由肾脏疾病糖尿病等引发的。而由于高剂量的使用他汀类药物存在着较大的副作用，故而胆固醇抑制剂的设计与合成显得尤为的重要。本文主要就高血脂症药物及其研究背景与进展等情况进行综述，同时以3,4-二芳基马来酰亚胺为母核合成了具有新型骨架的胆固醇吸收抑制剂关键中间体。

关键词：3,4-二芳基马来酰亚胺 高血脂症 胆固醇吸收抑制剂

Design and Synthesis of cholesterol absorption inhibitor

ABSTRACT

Hyperlipidemia often called hyperlipoproteinemia.It is a systemic disease,It will lead to Total blood cholesterol (TC) and / or triglyceride (TG) is too high, or high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) low lipid abnormalities.It is also an important risk factor for coronary heart disease, atherosclerosis and other cardiovascular diseases. Primary hyperlipidemia refers to unexplained hyperlipidemia, drug treatment with lipid-lowering drugs. Hyperlipidemia is divided into primary and secondary hyperlipidemia. Secondary hyperlipidemia caused by kidney disease and diabetes.Due to the use of high doses of statins there is a big side effects,the design and synthesis of cholesterol inhibitor is particularly importan.In this article,there is Hyperlipidemia drugs, research progress ,background,and with 3,4-arylmaleimide for the mother of synthesized cholesterol absorption inhibitor with a novel skeleton key intermediates.

KEYWORDS:3,4-arylmaleimide; Hyperlipidemia; Cholesterol absorption inhibitors

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章引言 1

1. 研究背景 1

2. 高血脂症药物及其研究进展 1

2.1 临床应用的传统调血脂药 2

2.2 临床应用的新型调血脂药--依折麦布 3

2.3 具有新靶点的调血脂药 5

3. 选题意义及课题目标 7

3.1选题意义 7

3.2 课题目标 8

第二章研究思路与技术方法 9

1. 目标化合物的合成路线 9

2．实验仪器和试剂 9

3．试验过程 9

4. 结果 12

第三章总结与讨论 13

参考文献 14

致谢 17

第一章引言

1. 研究背景

脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常水平的症状称为高血脂症。高血脂症通常又被叫做高脂蛋白血症。人体高血脂症是一种全身性疾病，主要表现为血液中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低的血脂异常症状^[1]。

高血脂症分为两类：原发性高血脂症及继发性高血脂症。原发性高血脂症是指原因不明确的高血脂症，用药用降脂性药物治疗。继发性高血脂症则由肾脏疾病糖尿病等引起。高血脂症容易导致动脉粥样硬化症状，从而会引发一系列心脑血管疾病，生活中常见的例如心绞痛，冠心病，高血压，脑中风等。另外一方面，患有高血脂症的患者常常伴有比较严重的脂肪肝，会在人体肝功能方面造成非常严重的损害。

据报道，我国心脑血管病患病率处于持续上升区势，大约每天因此死亡的人数有九千多人，每年大概有三百多万人因患有高血脂症而死，所以医学界称高血脂症为“生命的第一隐形杀手”。因此，寻找药效明著、安全可靠的降血脂药物已成为医药研究的热门课题。良好的生活习惯，健康的饮食，和增加每天的体育锻炼时间是调脂治疗的基本原则，这一原则也是药物治疗的基础。在另一方面，对于血脂仍然很高的患者应使用降血脂药，目前降低血液中的总胆固醇特别是低密度胆固醇含量是治疗高脂血症的主要方法^[2]。

2. 高血脂症药物及其研究进展

目前用于治疗高血脂症的药物被分为三类：(1)临床应用的传统调血脂药。如羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、胆酸螯合剂、苯氧乙酸酯类、烟酸类等；(2)临床应用的新型调血脂药--依折麦布；(3)具有新靶点的调血脂药，如ACAT抑制剂、CETP抑制剂等^{[1] [12]}。

2.1 临床应用的传统调血脂药

2.1.1 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMG-CoA　Reductase)抑制剂

这类药物主要是他汀类药物，其主要通过选择性地抑制胆固醇合成中的限速酶HMG-CoA 还原酶起作用。通过胆固醇的合成中，HMG-CoA 还原酶是关键性限速酶，他汀类药物正是竞争性抑制该酶的活性，使肝内胆固醇的合成减少。此刻，他汀类药物也通过激活肝细胞表面LDL受体的表达，来降低血液中LDL的含量。除此之外，其还能抑制VLDL 转化成LDL。因此，他汀类药物可以显著降低由高脂蛋白血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病概率和死亡概率。

自1976年以来，第一个他汀类药物美伐他汀(Mevastatin)问世到现在，迄今为止他汀类药物已有了好几代。目前临床上常在使用的他汀类药物有阿托伐他汀（Atorvastatin）、洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Rosuvastatin)、瑞舒伐他汀等。

2.1.2 胆酸螯合剂

胆汁酸螯合剂又被叫做碱性阴离子交换树脂，胆汁酸螯合剂在肠道内能狗与胆酸呈不可逆转结合。因此阻碍胆酸的肝肠循环，促进胆酸随粪便排出体外，进而促使肝细胞中胆酸的分泌，从而增加了胆酸的合成原料CH的消耗。同时让反馈机制刺激肝细胞膜表面LDL受体合成，加快血液中LDL去除消失，结果是为了让血清LDL-C 降低。

常见的胆酸螯合剂分为考来烯胺(Colestyramine)、地维烯胺(Divistyramine)等，但由于此类药物存在着明显的副作用，比如会出现异味重、腹胀的现象等，并且长期使用会干扰叶酸和其他脂溶性维生素的吸收，所以其临床使用不多。2000年上市的盐酸考来维仑(Colesevelam)具有胃肠道反应(如便秘)较轻，不影响脂溶性维生素的吸收的特点。Colesevelam与辛伐他汀合用具有协同作用。由此之外，常被使用的胆酸螯合剂还有被日本Mitsubish Tokyo公司研发，于1999年在日本上市的考来替兰Colestilan^[1]。

2.1.3 苯氧乙酸类降脂药物

伴随着人们对富含三酰甘油的脂蛋白颗粒致动脉粥样硬化机制的认识加深，苯氧乙酸类降脂药物才逐渐变得得到了人们的广泛使用。这类药物的抗动脉粥样硬化作用与α-过氧化酶体增殖激活受体(PPAR-α)的激活密切相关。另外，PPAR-α诱导脂蛋白酶的表达，从而促进了VLDL、CM等富含TG的脂蛋白颗粒中的TG水解。与此之外，苯氧乙酸类还能通过抑制凝血、促进纤溶、甚至影响致动脉粥样硬化炎性因子产生等非脂蛋白方法来发挥抗动脉粥样硬化的重要作用。

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