论文总字数：21031字

摘 要

本论文首先介绍了登革热疾病的概况，登革热病毒的结构，致病机制以及开发用于治疗登革热疾病药物的重要意义及应用前景，还介绍了登革热病毒NS3的二肽类抑制剂的研究基础，以及我们实验室已经合成并筛选过的有活性的化合物。本文旨在我们实验室筛选出的有活性化合物(S)-1-((S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰基)-N-(4-硝基苯基）吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸进行结构改造，通过改变化合物分子苯环上硝基的位置来考察化合物结构对活性的影响。产物结构经熔点、红外、氢谱、碳谱等表征确定。在实验过程中掌握化合物的纯化及化合物的结构表征。

关键词：登革热 NS3二肽类抑制剂 结构改造 表征

Synthesis and Research of NS3 inhibitors targeting dengue virus

Abstract

The profile, structure and pathogenesis of dengue fever are first described in this paper. We also expound the significance of developing a kind of anti-dengue drug and its application prospects. The research foundation of synthesis of NS3 inhibitors targeting dengue virus and the active compounds which has been synthesized and screened in our laboratory are mostly described. In this paper, the active compound (S)-1-((S)-2-amino-4-(methylthio)butanoyl)-N-(4-nitrophenyl)-pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride were to be transformed via changing the structure of nitro in molecule compounds, trying to research the affects of the change of the side chain to drug activity. The structure of the product are characterized by melting point, IR, HNMR, and CNMR. In the process of experiment we learn the purification and structural characterization of the compounds.

Key Words :anti-dengue NS3 inhibitors structural transformation synthesis

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1课题的研究背景 1

1.1.1登革热疾病介绍 1

1.2登革热病毒的结构和致病机制 1

1.2.1登革热病毒的结构 1

1.2.2登革热病毒的致病机制 2

1.3 登革热疾病药物防治研究进展 2

1.3.1疫苗研究 3

1.3.2抗病毒小分子药物 3

1.3.3登革热病毒NS3二肽类抑制剂研究基础 4

1.4 本课题要研究或解决的问题： 5

1.5 本课题拟采用的合成路线： 5

第二章 实验部分 8

2.1实验方案 8

2.2实验路线 8

2.2.1 (S)-叔丁基-2-(2-硝基苯基氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备 8

2.2.2 (S)-N-(2-硝基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 9

2.2.3叔丁基((S)-4-(甲硫基)-1-((S)-2-((2-硝基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷)-1-氧代)-2-氨基甲酸叔丁酯的制备 9

2.2.4 (S)-1-((S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰基)-N-(2-硝基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 10

2.2.5 (S)-叔丁基-2-(3-硝基苯基氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备 10

2.2.6 (S)-N-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 11

2.2.7叔丁基((S)-4-(甲硫基)-1-((S)-2-((3-硝基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷)-1-氧代)-2-氨基甲酸叔丁酯的制备 11

2.2.8 (S)-1-((S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰基)-N-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 12

2.3实验材料 12

2.3.1 实验器材 12

2.3.2 实验试剂 13

2.4实验方法 14

2.4.1溶剂的纯化和制备 14

2.4.2 (S)-叔丁基-2-(2-硝基苯基氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备 14

2.4.3 (S)-N-(2-硝基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 14

2.4.4叔丁基((S)-4-(甲硫基)-1-((S)-2-((2-硝基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷)-1-氧代)-2-氨基甲酸叔丁酯的制备 15

2.4.6 (S)-叔丁基-2-(3-硝基苯基氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备 17

2.4.7 (S)-N-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟醋酸盐的制备 17

2.4.8叔丁基((S)-4-(甲硫基)-1-((S)-2-((3-硝基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷)-1-氧代)-2-氨基甲酸叔丁酯的制备 18

第三章 结语与展望 20

3.1 结语 20

3.2 展望 20

参考文献 21

附 录 23

致 谢 29

第一章 文献综述

1.1课题的研究背景

1.1.1登革热疾病介绍

登革热（dengue fever，DF）是由登革病毒（dengue virus，DV）感染引起的，经由蚊媒传播的急性传染病。感染登革病毒的病人出现的临床症状类型多样，常见的有登革热，此外，还可造成登革出血热（dengue hemorrhagic fever, DHF）、登革休克综合征（dengue shock syndrome，DSS），此二者的病死率很高^[1]。目前，登革热已成为世界上分布最广、发病最多的虫媒病毒病，登革热主要流行于热带和亚热带的100多个国家和地区，尤以东南亚国家最为严重。由于人口数量和流动性增加及缺乏有效疫苗，登革热对人类健康造成极大威胁^[2]。

1.2登革热病毒的结构和致病机制

1.2.1登革热病毒的结构

该病毒属B组虫媒病毒，隶属于黄病毒科黄热病毒属，病毒颗粒呈哑铃状(700nm×20nm～700nm×40nm)、棒状或球形(直径为20～50nm) ，包含脂质双层包围的衣壳，包裹着10.7 kb的正链RNA基因组。登革热疾病是由四种抗原性不同的登革病毒血清型I～IV引起的，II型传播最广泛。我国于1978年在广东佛山流行，分离出IV型DV，此后于1979、1980、1985年小流行中分离出I、II、III型DV^[3]。

登革热基因组病毒RNA作为mRNA，是一个单一的开放阅读框，编码的多蛋白裂解后成3种结构蛋白^[4]（核蛋白C，膜结合蛋白M和包膜蛋白E）和7种非结构蛋白^[5]（NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5）。其中，C蛋白包裹病毒，不诱导机体产生中和性抗体；M蛋白^[6]与E蛋白可诱导产生中和性抗体。非结构蛋白与病毒的转录和复制调节相关：NS1存在于感染细胞的表面，在病毒RNA的复制中扮演重要角色；NS2A参与病毒的组装；NS2B是一种促进因子，参与NS3 蛋白酶解；NS3 蛋白具有丝氨酸蛋白酶、核苷三磷酸酶/RNA解旋酶活性；NS4A和NS4B调节IFN信号转导；NS5是最保守的蛋白质，N末端有一个甲基转移酶基序，C末端编码了RNA 依赖的RNA 聚合酶(RNA-dependent RNA polymerases, RdRp) ，针对NS的疫苗和单克隆抗体可发挥保护性作用^[7]。

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