论文总字数：10289字

摘 要

目的：制备盐酸齐拉西酮固体分散体，提高其在体外溶出度。方法：以 PEG6000 为载体，采用溶剂法制备固体分散体，并采用差示扫描量热法和粉末 X-射线衍射法鉴别药物在固体分散体中的存在状态，高效液相色谱法测定固体分散体、物理混合物和市售胶囊的体外溶出度。结果：盐酸齐拉西酮固体分散体的体外溶出度与市售胶囊和物理混合物相比得到显著的提高。药物在分散体中以无定型状态存在。结论：以 PEG6000为载体的盐酸齐拉西酮固体分散体提高了其在体外的溶出度。

关键词: 盐酸齐拉西酮；固体分散体；溶出度

Preparation of ziprasidone hydrochloride solid dispersion

Abstract

OBJECTIVE :To prepare ziprasidone hydrochloride solid dispersion and to improve its dissolution rate. METHODS:The ziprasidone hydrochloride solid dispersion was prepared by dissolvent method with PEG6000 as carriers and determined by DSC and powder X-ray diffraction．The dissolution rate of solid dispersion physic mixture and commercial capsule was determined by HPLC method. RESULTS The dissolution rate of ziprasidone hydrochloride solid dispersion improved well than the dissolution rate of ziprasidone hydrochloride capsules and physic mixtures. Ziprasidone hydrochloride exists as an amorphous state. CONCLUSION :The ziprasidone hydrochloride solid dispersion has been prepared successfully.

Key Words: ziprasidone hydrochloride; solid dispersion ; Dissolution rate

目录

摘 要 I

Abstract II

目录 1

第一章 综述 2

1.1引言 2

1.2药物的化学结构式、分子式、分子量、基本理化性质 3

1.3药物的药理作用及作用机制 3

1.4临床应用 4

1.5选题背景 4

1.6国内外研发现状 5

1.7综合分析市场前景 5

1.8本文研究意义和目的 5

1.8.1 研究意义 5

1.8.2 研究目的 5

1.9 本文主要研究内容 6

第二章 实验 7

2.1仪器和材料 7

2.2实验方法与结果 7

2.2.1 盐酸齐拉西酮固体分散体的制备 7

2.2.2 物理混合物的制备 7

2.2.3 盐酸齐拉西酮固体分散体的体外溶出研究 7

2.2.4 盐酸齐拉西酮固体分散体的鉴别 9

第三章 讨论 11

3.1讨论 11

参考文献 12

致 谢 14

第一章 综述

1.1引言

盐酸齐拉西酮是新型非典型抗精神病药^[1]，是继氯氮平（clozapine）、利培酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）和哇硫平（quetiapine）之后，全球上市的第5个非典型抗精神病药物^[2]。也是目前唯一对NE、5-HT再摄取都有抑制作用的非典型抗精神病药。盐酸齐拉西酮用于治疗精神分裂症^[3]。对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效；对精神分裂症相关症状（包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会）有效。

盐酸齐拉西酮属于高亲脂性难溶解性药物^[4]，在BCS分类中属于ClassⅡ^[5]，目前，服用盐酸齐拉西酮胶囊，吸收效果有明显个体差异，吸收效果受食物影响较大。我们首先假设在空腹的情况下盐酸齐拉西酮的吸收受药物溶解速度的影响，因此通过制备盐酸齐拉西酮固体分散体，增加盐酸齐拉西酮的溶解度，降低或减小食物对药物吸收的影响。

药物的溶解度是影响药物生物利用度的主要因素之一，利用固体分散体技术，可将药物高度分散在聚合物载体中^[6]，能有效提高难溶性药物的溶解度和溶出度。常用的固体分散体技术^[7]包括熔融法、溶剂蒸发法、溶剂-熔融法、超临界CO2萃取法等^[8]。盐酸齐拉西酮(ziprasidone hydrochloride) 是非典型抗精神病药,能有效治疗精神分裂症阴性和阳性症状,包括幻觉、错觉和主动性缺乏等。与已广泛使用的奥氮平、喹硫平、利培酮等相比，本品对阴性症状疗效更好或相当本品耐受性好^[9],很少引起锥体外系不良反应，不会引起明显的体重增加及血糖、血脂的变化^[10]。本品现有注射剂和胶囊两种剂型，可分别用于急性/短期和长期治疗。本实验拟采用熔剂法制备。溶剂法亦称为共沉淀法，系指将药物和载体共溶于有机溶剂中挥干溶剂，使药物与载体材料同时析出，经干燥即得到药物与载体材料混合成的固体分散体，该法适合于易挥发、热不稳定、易溶于有机溶剂的药物和载体材料。

1.2药物的化学结构式、分子式、分子量、基本理化性质

盐酸齐拉西酮：

分子式：C₂₁H₁₃D₈ClN₄OS 分子量：420.9849

盐酸齐拉西酮为类白色至微粉色粉末。有引湿性；无臭，无味。本品在二甲基甲酰胺或甲醇中微溶，在二氯甲烷、无水乙醇或水中不溶。

1.3药物的药理作用及作用机制

盐酸齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对多巴胺D2和5HT2受体的拮抗作用来发挥的，对其他相似亲和力受体的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对H1受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可是产生体位性低血压的原因。临床试验国外上市前对该品进行了以下研究 ：3个短期（4周和6周研究）和1个长期（52周研究）对照研究评价了齐拉西酮治疗符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症或分裂情感性精神障碍诊断标准的住院患者的疗效，这些研究中使用了几个评估工具评定精神病性症状和体征，包括简明精神疾病评定量表（BPRS）和阳性和阴性症状评定量表（PANSS），这2个量表包括多项精神心理学条目，经常用在评价药物治疗精神疾病疗效的研究中。另一个传统的评估工具，是临床总体印象量表（CGI），反映了有经验的对精神分裂症症状表现非常熟悉的评估者对患者总体临床状态的印象。另外，在一些临床研究中，还使用了阴性症状量表（SANS）和蒙哥马利抑郁量表（MADRS）。在这项52周的安慰剂对照维持治疗研究中 (N=294），齐拉西酮剂量20、40和80 mg bid，预防疾病的复发的效果明显优于安慰剂治疗，BPRS总分和精神症状因子分、CGI、PANSS总分和阴性症状分量表分以及由于社会功能的总体印象量表评分，都明显优于安慰剂。齐拉西酮和安慰剂治疗由于不良反应而停药的比例分别是7-10%，安慰剂组为15%。2个多中心、安慰剂对照研究中，评价了齐拉西酮治疗急性精神分裂症患者，伴有临床意义的抑郁症状（MADRS≥ (greater than or equal to) 14），经齐拉西酮治疗后抑郁症状明显改善，一项研究中，齐拉西酮剂量为60 mg，每日2次 ；另一项研究中，齐拉西酮剂量为80 mg，每日2次 ；MADRS评分与安慰剂组比较，疗效差异具有统计学显著性 (plt;0.05）。

1.4临床应用

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对多巴胺D2、5HT2A、5HT1D受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对多巴胺D2和5HT2受体的拮抗作用来发挥的，对其他相似亲和力受体的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对H1受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可是产生体位性低血压的原因。

1.5选题背景

药物的溶解度是影响药物生物利用度的主要因素之一，利用固体分散体技术，可将药物高度分散在聚合物载体中，从而有效提高难溶性药物的溶解度和溶出度。盐酸齐拉西酮是一种高亲脂性，难溶解性药物，在BCS分类中属于 ClassⅡ，目前，口服盐酸齐拉西酮胶囊，吸收有明显个体差异，吸收受食物影响^[11-12]。我们假设在空腹的情况下盐酸齐拉西酮的吸收受药物溶解速度的影响，因此通过制备盐酸齐拉西酮固体分散体，增加盐酸齐拉西酮的溶解度，降低或减小食物对药物吸收的影响。因此制备盐酸齐拉西酮固体分散体，提高其在体外溶出度有重大的现实意义。

1.6国内外研发现状

盐酸齐拉西酮（Ziprasidone）为辉瑞公司开发的最新非典型广谱抗精神病药，用于治疗精神分裂症。该药口服剂型和肌注剂型分别于1998年和2000年9月在瑞典上市。对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效；对精神分裂症相关症状（包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会）有效。虽然目前国内尚在临床研究中,但文献认为明显优于传统精神病药物,故非典型抗精神病药物在国越来越广泛地应用于临床。

1.7综合分析市场前景

我国近年来精神病患病率不断增长，其中又以精神分裂症最高，全国估计有800万患者，而市场上的抗精神病药物品种少。齐拉西酮在疗效和副作用方面有显著的优越性，在国际上可与目前世界上销量最大的抗精神病药奥氮平和利培酮竞争市场，而开发国产化后可大大降低成本，在国内更是拥有广阔的市场空间，所以将给生产厂家带来可观的的市场效益。

1.8本文研究意义和目的

1.8.1 研究意义

为了减小食物对盐酸齐拉西酮吸收的影响作用，在人体中能更好的吸收，无论空腹或者进食后。盐酸齐拉西酮是一中高亲脂性，难溶解性药物，目前，口服盐酸齐拉西酮胶囊，吸收有明显个体差异，吸收受食物影响。我们假设在空腹的情况下盐酸齐拉西酮的吸收受药物溶解速度的影响，因此通过制备盐酸齐拉西酮固体分散体，增加盐酸齐拉西酮的溶解度，降低或减小食物对药物吸收的影响。

1.8.2 研究目的

制备盐酸齐拉西酮固体分散体，提高其在体外溶出度。药物的溶解度是影响药物生物利用度的主要因素之一。

1.9 本文主要研究内容

本文通过利利用固体分散体技术，可将药物高度分散在聚合物载体中，从而有效提高难溶性药物的溶解度和溶出度。

第二章 实验

2.1仪器和材料

Agilent1200 高效液相色谱仪(美国 Agilent 公司)，ZRS-8G 智能溶出仪（天津大学无线电厂） ；RE-2000 旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；DSC 204 HP phoenix 型高压差示扫描量热仪(德国耐驰)；DX-2007 X 射线衍射仪(中国丹东方圆仪器有限公司)；BS21S Sartorius 电子天平（德国赛多利斯集团）。

盐酸齐拉西酮对照品（江苏恩华药业股份有限公司，批号 20120301，含量 99.8%）；盐酸齐拉西酮原料药（江苏恩华药业股份有限公司，批号 20120515，含量 98.9%）；盐酸齐拉西酮胶囊（江苏恩华药业股份有限公司，批号 20120818 规格按齐拉西酮计 20mg） ；聚乙二醇 6000（国药集团化学试剂有限公司）；甲醇（色谱纯，山东禹王实业有限公司化工分公司）其它试剂均为分析纯。

2.2实验方法与结果

2.2.1 盐酸齐拉西酮固体分散体的制备

取盐酸齐拉西酮 0.5g，用适量乙醇超声溶解后，加入 PEG6000 2.5g，搅拌至溶解，45℃真空旋转蒸发除去有机溶剂，置冰箱中迅速冷却固化 20min，45℃真空干燥 12h，研磨粉碎过 60 目筛得盐酸齐拉西酮固体分散体。

2.2.2 物理混合物的制备

取盐酸齐拉西酮 0.5g，PEG6000 2.5g 混合均匀后过 60 目筛即得。

2.2.3 盐酸齐拉西酮固体分散体的体外溶出研究

（1)色谱条件：色谱柱 Phenomenex C18(250 mm³4.6mm，5 μm)；流动相：0.06 mol·L1醋酸铵溶液-甲醇（15:90）；流速1.0 mL·min^-1；检测波长：254 nm；柱温：30℃；进样20μL，记录色谱图，结果见图1。

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