论文总字数：17604字

摘 要

目的：根据剂型及溶出度、含量的研究需要，利用流化床一步制粒技术制备维D₃颗粒。方法：通过改变流化床一步制粒机的雾化压力、粘合剂流速、设定温度和加入麦芽糖糊精的先后顺序，观察不同条件下的制粒效果，如性状、颗粒细度等；运用EDTA滴定法测定碳酸钙的含量，高效液相色谱仪分析测定维生素D₃的含量。结果：用纯化水作为粘合剂喷洒液，将主药及其他辅料加入流化床中，调节雾化压力1.5（Bar），粘合剂流速8（rpm），设定温度60（℃）时，制粒效果最好，该工艺条件下的各项质量指标均符合规定。

关键词：维D钙颗粒 碳酸钙 维生素D₃ 迪巧

ABSTRACT

Purpose: Using the fluidized bed granulator technology to produce calciumamp; VD₃ particles and meet the needs of the dosage form,dissolution and content. Method: Through changing atomization pressure of the fluidized bed granulator,flow rate of the adhesive,the set temperature and the order of maltodextrin added to observe the granulation results,such as characters,particle fineness of,at different process conditions. Using the EDTA titration and HPLC to analyze and measure the dissolution and content of the main drug. Result: when adjust the atomization pressure regulator as 1.5 (Bar)，the adhesive’s flow rate as 8 (rpm),the set temperature as 60 (℃),and add the main drug and other excipients sprayed with purified water as binder to the fluidized bed，the granulation result is best,and the quality indicators are in compliance with regulations under the process conditions.

Key words: calciumamp; VD₃ particles Calcium Carbonate Vitamin D₃

D-Cal

目 录

摘 要

ABSTRACT

第一章 文献综述

1.1 钙

1.1.1 概述

1.1.2 缺钙现状

1.1.3 钙制剂的种类及发展趋势

1.1.3.1 钙制剂的分类

1.1.3.2 钙制剂的质量评价

1.1.3.3 钙制剂的合理应用和发展趋势

1.2 维D钙颗粒

1.2.1 维生素D₃

1.2.2 迪巧小儿碳酸钙D₃颗粒

1.3 流化床一步制粒法

1.3.1 系统组成

1.3.2 工作原理

1.3.3 技术特点

1.3.4 影响因素及控制方法

第二章 实验部分

2.1 实验目的

2.2 材料和仪器

2.2.1 原料和试剂

2.3 操作内容

2.3.1 维D钙颗粒剂的工艺研究

2.3.1.1 处方

2.3.1.2 工艺条件摸索

2.3.1.3 质量评价

2.3.2 碳酸钙含量测定

2.3.2.1 EDTA二钠溶液（0.05mol/L）的配制与标定

2.3.2.2 含量测定

2.3.3 维D钙颗粒溶出测定

2.3.4 维生素D₃含量测定

2.3.4.1 对照品贮备溶液的制备

2.3.4.2 色谱条件

2.3.4.3 系统适用性试验

2.3.4.4 校正因子测定

2.3.4.5 含量测定

第三章 实验结果

3.1 EDTA二钠滴定液标定结果

3.2 碳酸钙含量测定结果

3.3 维D钙颗粒溶出度测定

3.4 维生素D₃含量测定

第四章 结论与展望

4.1 结论

4.1.1 最佳工艺条件

4.1.2 含量及溶出测定

4.2 展望

4.2.1 钙剂的发展

4.2.2 流化床技术应用前景

参考文献

致 谢

第一章 文献综述

1.1 钙

1.1.1 概述

钙是人体中含量最丰富的矿物质元素，有99% 存在于骨骼和牙齿中，构成人体支架，是机体的钙储备库；其余的1%分布于血液、 细胞外液和软组织细胞。钙几乎参与了机体所有的生命过程，钙代谢平衡是维持机体生命健康的重要因素。钙的跨膜运动是人体细胞获得能量的主要机制。正常时细胞膜的含钙量比细胞内含钙量高500倍，钙的跨膜运动保证了神经肌肉反应、神经冲动传导、细胞粘着、血液凝固、心动节律的维持及细胞的分泌、兴奋、分化等正常进行。

钙也参与了人体其他生理活动，如对多种酶的激活作用，钙离子能催化凝血酶原转化成有活性的凝血酶，从而导致凝血；还可激活三磷酸腺苷酶、腺苷酸环化酶、酪氨酸羟化酶、蛋白水解酶、脂酶等；维持体液适宜的酸碱性及细胞内胶质稳定性；控制机体新陈代谢、激素分泌、细胞分裂和分化；钙能与胆汁酸和脂肪酸结合生成钙皂，缓和肠道刺激作用，防止结肠癌等。钙缺乏会引起的典型临床症状有佝偻病、骨质软化症、骨质疏松、手足搐溺症等。^[1-5]

1.1.2 缺钙现状

国内外专家对钙在人体内的含量及作用进行长期研究，发现无论是白皮肤、黄皮肤，还是黑皮肤的人，几乎一生都会被缺钙威胁着身体健康。我国国民中，大部分人属于一般性缺钙，少数人属于严重性缺钙。世界卫生组织对健康成人提出的钙RDA(推荐的每日钙供给量)是800mg·d^{- 1}，即每日供给800mg的钙元素可使96%以上的健康成人获得足够的钙。我国营养调查表明，国民钙摄入量普遍偏低，每天约为400～500mg，仅达到推荐量的50% 左右。我国人口缺钙，除遗传因素外，主要是后天失调造成的。引起我国人口缺钙的原因主要有两个方面，一是膳食中含钙量不足，二是钙的吸收利用率低。中国人饮食钙量低，达不到提出的钙RDA(推荐的每日钙供给量)，故适当补充钙剂是符合我国人民当前膳食情况的。尤其对绝经后妇女及老人，每人每日应补充1000mg左右的钙，来预防和治疗骨质疏松症。^[6-8]

1.1.3 钙制剂的种类及发展趋势

1.1.3.1 钙制剂的分类

1. 根据成盐的性质分成3类：即无机钙制剂类，包括碳酸钙、活性钙、磷酸氢钙、氯化钙等；有机钙制剂类，主要有乳酸钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙等，这类钙制剂有效含量低，但较无机钙的水溶性更好，且对胃肠的刺激较小；天然生物钙制剂类，包括盖天力、龙牡壮骨冲剂等一般为含钙丰富的天然原料或者贝壳在高温煅烧的条件下制作而成。这类钙制剂离子化程度较高，且易被机体吸收利用。
2. 根据依据钙制剂的发展过程将其分为3代：第1代有乳酸钙、葡萄糖酸钙等制剂及中药龙骨、牡蛎等，其特点是溶解度较低、吸收较差，吸收率均在30%～40% ；第2代为活性钙及以活性钙为主要原料的制剂，如盖天力、活力钙等，其特点是对胃肠道刺激性大、生物利用度低；第3代为超微粉化碳酸钙制剂和氨基酸钙制剂，如999纳米钙、乐力等，其特点是溶解性好、吸收度高，吸收率一般为60%～90% ，生物利用度高、对胃肠道刺激小。

(3)按其组分分为单纯钙及复合钙两类：单纯钙是以乳酸钙、碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙等其中的某一钙盐作为主体，再与基质、辅料加工而成；复合钙剂是以两种以上的钙盐与酵母及各种维生素组成的如维丁钙、钙酵母、巨能钙等以增加钙的吸收。^[9,10]

1.1.3.2 钙制剂的质量评价

1. 钙含量 目前市场所用的钙制剂均为化合物。无机钙剂钙含量较高，如氧化钙72%，氢氧化钙54%，碳酸钙40%，磷酸钙38%，氯化钙36%；有机酸钙钙含量较低，如醋酸钙25% ，枸橼酸钙24% ，乳酸钙18% ，葡萄糖酸钙为9% ；氨基酸螯合钙含钙在20%左右。
2. 钙制剂吸收率的高低 钙大部分在小肠的空肠部位吸收，酸性环境中更易吸收进入血液循环，其吸收的多少与钙盐的溶解度直接相关通常情况下，大部分钙制剂的吸收率基本相同，其中枸橼酸钙是最易吸收的一种但是，影响钙吸收因素很多，如维生素D能促进小肠对钙的吸收。蛋白质能被消化成氨基酸，氨基酸能与钙盐结合成可溶性氨基酸螯合钙，可促进钙的吸收。植物酸草酸脂肪能与钙结合成不溶性化合物，能影响钙的吸收。过多乙醇的摄入过多吸烟喝茶也可干扰钙的吸收。
3. 钙制剂的酸碱性 钙剂以弱酸性为最佳，中性次之，碱性较强的钙剂不仅影响钙的吸收，同时由于中和胃酸而影响食欲及消化。
4. 钙制剂的安全性 在目前应用的钙制剂中由于其生产的原料和方法有所不同，所含的钙类以外成份也有着一定的差异，如微量元素、肽类、氨基酸等，对机体会产生一定影响，部分钙制剂中存在一定的重金属离子，长期服用的中毒作用不注意可导致患者的不良反应。维生素 D₃对钙类的吸收效果显著，能够较好的提高钙制剂的实际生物利用度。^[11,12]

1.1.3.3 钙制剂的合理应用和发展趋势

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