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摘 要

磺胺类CAⅡ抑制剂作为抗青光眼药物被广泛使用，但是目前市场上使用的药物都存在较大的缺陷或副作用，本次实验主要通过aza-Diels-Alder反应合成一系列含 -SO2NH2 基团的化合物。Aza-Diels-Alder 反应已经成为合成六元环加成化合物、天然萜类化合物和药物中间体、哌啶衍生物的一个关键步骤，随着在合成领域取得令人瞩目的成果，Aza-Diels-Alder 反应的机理研究也取得了一定的进展。本文主要运用微流场技术制备以磺胺为原料的异奎宁粗产物。运用柱层析方法，将目标产物分离得到，并进行一系列的表征。

关键词: Aza-Diels-Alder反应 微流场反应技术 碳酸酐酶抑制剂 HPLC 磺胺

The bovine carbonic anhydraseⅡtype as a target synthetic sulfa drugs

Abstract

Sulfa CA Ⅱinhibitors asanti-glaucoma drugs are widely used, but the use of drugs currently on the market are present larger defects or side effects,This experiment is mainly synthesized a series of compounds containing -SO2NH2 group through aza-Diels-Alder reaction.Aza-Diels-Alder reaction has become a synthesis of six-membered ring adducts, one of the key steps of natural terpene compounds and drug intermediates, piperidine derivatives, with the impressive results achieved in the synthetic field, Aza-of Diels-Alder reaction mechanism has also made some progress.In this paper,the use of microfluidic technology field as raw material preparation to sulfa Isoquinoline crude product.Using column chromatography,to obtain the target product was isolated and described in a series.

Key words: Aza-Diels-Alder reaction; Microfluidic reaction technology field; Carbonic anhydrase inhibitors; HPLC; Sulfonamides

目 录

第一章 文献综述 1

1.1 碳酸酐酶Ⅱ简介 1

1.1.1 碳酸酐酶Ⅱ 1

1.1.2 与碳酸酐酶Ⅱ相关的病症 1

1.1.3 碳酸酐酶Ⅱ抑制剂 2

1.2 aza-Diels-Alder反应的研究进展 4

1.2.1催化的亚胺杂Diels-Alder反应的机理 4

1.2.2 Lewis酸作为催化剂的研究 5

1.2.3 其它Lewis酸催化剂的研究 9

1.2.4 Bronsted酸作为催化剂的研究 9

1.2.5 没有酸催化的亚胺的杂Diels-Alder反应 9

1.3 微流场反应技术 10

第二章 实验部分 12

2.1 实验材料和仪器 12

2.1.1 实验材料 12

2.1.2 实验仪器 12

2.2 反应原理 13

2.3 实验流程 13

2.3.1 席夫碱的合成 13

2.3.2 异奎宁化合物的制备 13

2.4分析方法 14

2.4.1高效液相 14

2.4.2质谱 14

2.5单因素实验 15

2.5.1原料的摩尔比 15

2.5.2反应温度的选择 16

2.5.3反应时间 16

2.5.4催化剂的用量 17

第三章 实验结果与讨论 19

3.1实验结果 19

3.2 讨论 21

参考文献 23

致谢 26

第一章 文献综述

1.1 碳酸酐酶Ⅱ简介

1.1.1 碳酸酐酶Ⅱ

碳酸酐酶(Carbonic Anhydrases,CAs)[1]是一类分布广泛的含锌金属酶,它能可逆性地催化CO₂的水合反应,产生参与人体多种生理功能的HCO₃-及H 。[2]碳酸酐酶的催化反应历程：

1. E-Zn² - OH^- CO₂ E-Zn² - HCO₃^-

E-Zn² - HCO₃^- H₂O E-Zn² - H₂O HCO₃^-

1. E-Zn² - H₂O H - E-Zn² - OH^-

H - E-Zn² - OH^- E-Zn² - OH^- BH

人体中含有多种碳酸酐酶的同工酶,它们广泛的分布于多种组织和器官中,其中催化CO₂水合效率最高、研究也最为透彻的是碳酸酐酶Ⅱ (CAⅡ)(Loferer等,2003)。CAⅡ是于1940年发现的第一个含锌金属酶(McCall等,2000),它广泛存在于人体的肾脏、脑、胰腺、胃粘膜、骨骼肌、视网膜及晶状体等组织器官中,它能高效催化CO₂的水合反应(k_cat / K_M=1.5×10⁸M^-1s^-1)(Kim等,2002),产生在人体多种生理活动中发挥重要作用的质子和HCO₃-,所以与人类关系密切,若该酶缺失、表达异常或活性发生改变都会引发机体的病变。纠正该酶异常表达或抑制该酶的过高活性也能对CAⅡ引发的疾病起到积极的治疗作用,如治疗青光眼的CAⅡ抑制剂多佐胺(dorzolamide)等。

1.1.2 与碳酸酐酶Ⅱ相关的病症

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