论文总字数：32304字

摘 要

药物是预防、治疗和诊断疾病并帮助机体恢复正常机能的物质。在药物合成过程中，会产生一些金属杂质，这些金属杂质并不能为患者提供任何的治疗作用，甚至会对人体健康和安全产生威胁，故基于安全性和质控的需要，应该控制其含量在可接受限度范围内。

本课题以Z公司几批次的枸橼酸托法替布原料药为检测样品，采用微波消解法处理原料药，配制成澄清透明的样品溶液，根据外标一点法原理，使用电感耦合等离子体质谱仪，以Sc、Y、In、Bi、Rh为内标，结合枸橼酸托法替布的合成途径及ICH Q3D元素杂质指南中对口服试剂风险评估，确定了对枸橼酸托法替布原料药中这8种金属元素（As、Cd、Pb、V、Co、Ni、Pd、Hg）的检测方法，并进行系统适用性、专属性、检测限与定量限、线性与范围、准确度、精密度及溶液稳定性等方法学验证。实验结果表明，方法学验证的结果均达到要求，且枸橼酸托法替布原料药中测定的这8种金属元素残留的含量均在可接受限度范围之内，符合质量要求，为合理用药提供了相应的理论依据。

关键词：金属元素残留；枸橼酸托法替布；电感耦合等离子体质谱；方法学研究

Methodology study on determination of residual metal elements in Tofacitinib Citrate

Abstract

Drugs are substances that prevent, treat and diagnose disease and help the body return to normal functioning. In the process of drug synthesis, some metal impurities will be produced, which will not provide any therapeutic effect for patients and even pose a threat to human health and safety. Therefore, based on the need of safety and quality control, the content should be controlled within the acceptable limit.

In this study, with a few batches of Z company citrate method for cloth API for the samples, using microwave digestion processing API, mixture sample solution clear transparent, according to the principle of external standard one point method, using inductively coupled plasma mass spectrometer, with Sc, Y, In, Bi, Rh as internal standard, combined with folic acid for the occasional method of synthetic route and ICH Q3D element impurities In the guide of oral reagents risk assessment, The systematic suitability, specificity, detection limit and quantitative limit, linearity and range, accuracy, precision and solution stability of these 8 metal elements (As, Cd, Pb, V, Co, Ni, Pd, Hg) in the citrate immobilization method were determined. The experimental results show that the results of methodological verification meet the requirements, and the content of these 8 metal elements residues measured in the raw materials of the citric acid supporting method are all within the acceptable limits and meet the quality requirements, providing the corresponding theoretical basis for rational drug use.

Keywords: Metal residues, Tofacitinib Citrate, ICP-MS, Methodological research

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1枸橼酸托法替布简介 1

1.2电感耦合等离子体质谱法 1

1.3本课题研究意义和内容 2

1.3.1本课题研究意义 2

1.3.2本课题研究内容 3

第二章 分析方法开发 4

2.1前言 4

2.2实验材料 4

2.2.1试药和试剂 4

2.2.2仪器 4

2.3仪器参数 5

2.3.1质谱条件 5

2.3.2进样序列 5

2.4相关计算和可接受标准 5

2.4.1计算 5

2.4.2可接受范围 6

2.5限度要求 6

2.6实验过程 6

2.6.1溶解度实验 6

2.6.2溶液配制 7

2.6.3检测限与定量限 8

2.6.4线性实验 8

2.6.5准确度实验 9

2.6.6重复性实验 10

2.6.7溶液稳定性实验 10

2.7结论 11

第三章 分析方法验证 12

3.1前言 12

3.2系统适用性 12

3.3专属性 12

3.4检测限与定量限 12

3.5线性与范围 12

3.6准确度 13

3.7精密度 13

3.7.1重复性 13

3.7.2中间精密度 13

3.8溶液稳定性 13

3.9供试品测定 13

第四章 结论与研究展望 15

4.1结论 15

4.2研究展望 16

致 谢 17

参考文献 18

附 录 20

引言

1.1枸橼酸托法替布简介

枸橼酸托法替布是首个作用机制为JAK通路抑制剂的口服药，它是2012年FDA批准上市的，由美国辉瑞公司研发的一种主要用于治疗对甲氨蝶呤治疗反应不足或对其不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎的成年患者。^[1]到目前为止，大多数用于治疗类风湿性关节炎的药物的作用机理都是通过对细胞外靶点进行调控来实现，而枸橼酸托法替布的作用机理是以细胞内信号转导通路为靶点，直接作用在细胞因子的核心部分。^[2]

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