基于金属模板化单体顺序调控的自由基聚合: 重复ABA序列的双环聚合法

Yusuke Hibi, Makoto Ouchi,* and Mitsuo Sawamoto*

在自然界中，大分子是由复杂的机制产生的，通常涉及到一个模板，其中重复单元（即单体）的顺序沿着主链得到了完美的调节。例如，在多肽中，重复的单元序列是明确定义的，尽管聚合过程中涉及多达20个氨基酸共聚单体。基于这些特定的序列，即使是形成生物的多肽的单个分子也可以通过氢键定向折叠而形成特定的结构，从而有效地发挥作用，例如，酶。

从这个角度看，“序列”是聚合物最基本的结构因素，但是目前尚无人能调节合成聚合物的序列。“人造”肽的固相合成是一个例外；但是，这种基于重复单体逐步反应的回避策略需要复杂的程序，例如保护，去保护和纯化。因此，正如从天然聚合物中观察到的那样，模板操纵聚合反应有望用于调节人造聚合物的序列。

本文中，我们提供了一种通过自由基聚合反应调控模板序列的人工聚合物的合成策略。

乙烯基单体的链增长聚合是一种自由基聚合，在工业聚合物生产中具有重要的应用价值。实际上，自由基聚合反应的大多数产物是共聚物，其中单体的组成在统计学上取决于单体的反应活性比，或取决于不同组成的分子内的“平均值”。因此，“绝对”序列定义不明确，不能精确控制，而且常常遵循统计分布。交替共聚是一个例外，通过调节单体的反应活性比，例如添加路易斯酸，得到一个ABABABhellip;规则的序列。

在最近发现的活性自由基聚合中，链长等主要结构因素最终可以被调控，人们认为在人工合成中可以精确调控聚合物的序列来实现在自然界中观察到的聚合物的高级功能。

因此，我们通过设计引发剂^[4g-i]和单体^[4j]，重点研究了活性聚合中基于模板的序列调控。最近的一个符合单体设计的例子是采用萘骨架作为模板，通过一个“可裂解”的酯键将两个单体单元（如甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯）在空间上紧密地连接在一起（方案1A）^[4j]。这种AB-模板的二乙烯基单体可以在稀释条件下通过金属催化的活性自由基聚合反应聚合而得到可溶的聚合物，不受凝胶作用。经酯连接基的水解反应和随后的甲基化反应，合成的共聚物具有高度调节的甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸酯的AB交替序列。由于这两种单体的常规自由基共聚得到了完全随机的序列，这是具有重要意义的结果，因为它表明模板辅助序列调控的可能性超出了固有的反应活性比。虽然萘基设计是有效的，但从定义上来说，它只局限于AB交替序列，而且同样严重的是，要实现羟基、氨基和其他官能团的调控序列将会非常繁琐和费力，除非设计出比酯基更通用的、而且更可能正交的连接物。

方案1.使用Pd模板单体进行序列调节的自由基聚合反应。

表1：Pd-SPS的自由基聚合。^[a]

[a]聚合：[Pd-SPS] ₀ = 50mM；[引发剂] ₀ = 5（40℃）或20（lt;5℃）mM。[b]以g=375nm照射偶氮引发剂。[c]乙烯基的消耗率通过¹H NMR光谱测定。[d]聚合溶液的外观；异相：在聚合过程中观察到一些沉淀，均相：聚合溶液均匀 [e]聚合均匀进行，但是通过加入甲醇再沉淀后的产物不溶于任何溶剂 [f]在三乙胺和水存在下，通过与双膦配体（dppp）反应除去钯模板后，分析了产品的结构：请参阅支持信息。[g]通过尺寸排阻色谱法（SEC）和聚（甲基丙烯酸甲酯）校准确定（参见支持信息中的图S4）。[h]环化效率，由¹H NMR光谱估计（请参见支持信息中的图S5）。

因此，我们将模板设计成了复杂的金属框架，该框架通过容易断裂的配位键固定了两个以上带有不同官能团的单体单元（方案1B）。该方法在将各种不同功能性单体以确定的几何结构连接起来方面具有独特的优势，这样的几何结构可保证将可选择的分子以ABA，ABC或其他三单元交替序列重复排列下去。例如，我们设计了一个钯模板结构（Pd-SPS），其中两个苯乙烯（S）和一个4-乙烯基吡啶（P）单体被编定为以三齿2,6-二羧基氨基-吡啶和单齿吡啶排列。^[5]该方法是在Pd模板上实现选择性、分子内和定向双环聚合（S→P→S），以形成ABA交替共聚物。 脱去Pd并将酰胺基团水解后，我们得到具有两个胺（A）和一个吡啶（B）单元的ABA功能重复序列的聚合物。

模板设计中至关重要的是三个单体单元的芳香基团之间的p–p共轭作用，从而在Pd支架上依次排列三个乙烯基基团。共轭效应有助于限制不利的传播，例如，S→S的传播跳过中心的P单元，而增长的自由基对P的主要攻击则跳过外围S单元，都留下了悬挂的烯烃单元，从而导致交联或不规则序列。

Pd-SPS中的共轭作用已通过¹H NMR光谱证实（参见支持信息中的图S1）：当前体中的乙腈配体被P取代时，来自S单元的芳族质子峰明显移至强场。分子力场分析（MM2）证明了P堆积的结构和和相邻乙烯基之间的可达距离（约0.37 nm）（参见支持信息中的图S2）。^[6]。

虽然Pd-SPS结构的设计看似合理，但实现双环聚合并不是一件容易的事。^[7]例如，Pd-SPS (50 mM)用偶氮引发剂[2，2 偶氮(2，4-二甲基戊腈)，V-65， 半衰期为10 h，分解温度为51℃]在40℃的普通溶剂[二氯乙烷(DCE)或乙醇等]中进行稀释自由基聚合反应，很快得到不溶性沉淀（表1，条目1和2）。外部单元中亚甲基间隔基的自由旋转可能使其乙烯基从中心P部分移开，并且导致悬挂的不饱和乙烯基发生交联（图1A）。

图1. Pd-SPS单体的建议构象。

通过使用体积庞大的氟代醇（1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基-2-丙醇；聚丙烯）溶剂可解决此问题，在该溶剂中，缺电子羟基部分与酰胺基团的强亲和力可抑制模板的旋转，从而“固定”三乙烯基对中(图1B)。^[8]因此，聚丙烯的可以顺利进行而不产生沉淀，并且三个乙烯基几乎均等地参与反应（3小时后转化：S：61％； P：58％；表1条目3）。聚丙烯与酰胺基团的相互作用已通过¹H和¹³C NMR光谱证实（参见支持信息中的图S3）。在聚丙烯（氘代氯仿的体积分数为20 ）的存在下，Pd-SPS的¹³C NMR羰基峰移至低场（d = 171.1 ppm，而在纯氘代氯仿中d = 171.8 ppm）。此外，苯乙烯芳香族质子在添加聚丙烯时发生明显的位移。这些观察结果支持通过聚丙烯中的羰基相互作用形成的有利的堆叠构象。

虽然聚合反应在40℃下在聚丙烯中均匀地进行，但是所得的聚合物在甲醇中再沉淀后不再可溶（表1，条目3）。这表明即使在HFPP中也不能完全消除交联。因此，为了抑制单体内的分子迁移（将乙烯基翻转到不合适的位置），在零下5℃以下用低温自由基引发剂[2，2-偶氮双（4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈），V-70，30℃]或在紫外线照射下进行聚合（表1，条目4-7）。 即使在零下60℃下，聚合反应也可以顺利进行，并且苯乙烯和吡啶基乙烯基能同时被消耗，表明在分子在模板上进行双环聚合。

分离出的聚合物经过再沉淀后是可溶的，而与金属络合物骨架结合的重复单元的低迁移率，阻碍了¹H NMR结构分析。因此，通过与双膦[1,3-双（二苯基膦基）丙烷] 的配体交换脱去Pd骨架（请参阅支持信息中的方案S1）。^[9] 现在，这些产品表现出了良好的¹H NMR光谱，表现出预期的ABA结构（参见支持信息中的图S5）：主链质子（a，b，i和j； 1-2 ppm，9H），P单元的侧链质子[ c，d和k；delta;= 6.0–7.3 ppm，10 H（obd，9.5H）]和其他质子（g，h和l；delta;= 8.0–8.5 ppm，5H）。 虽然未反应时在苯乙烯delta;= 5.6和5.1 ppm处观察到少量的烯烃信号（a），但主要信号的相对强度表明环化效率很高^[10]，并且在较低的温度下会升高，在零下60℃下高达95％以上。

随后将无Pd聚合物在酸性条件下水解脱去三齿配体。将样品（乙烯基转化率约为60％；表1，条目6）与浓盐酸加热36小时，然后再在氢氧化钠溶液中沉淀。不含配体的聚合物的¹H NMR光谱与组成相似的4-氨基甲基苯乙烯（S）和4-乙烯基吡啶（P）的无规则共聚物的光谱非常相似（参见支持信息中的图S6）。 S / P比为69:31，与Pd-SPS单体原始产品的S / P比（67:33或2：1）非常吻合。以上结果进一步支持了对重复顺序传播（S→P→S）的公平控制，以及模板的清洁和定量脱除，最终产物是通过模板辅助调节聚合物序列而获得的S-P-S交替三元共聚物。

最后，通过¹³C NMR光谱分析重复单元的序列。^[11] 图2A显示了模板裂解后产物的¹³C NMR光谱的芳香族区域（delta; = 138-146 ppm）。 为了进行比较，随机制备了一系列具有不同组成的S和P的共聚物，以及类似的固溶体[图2B–F； S / P = 100/0（B），83/17（C），50/50（D），17/83（E）和0/100（F）]。 共聚反应几乎是随机发生的，因此低转化率下的共聚物组成接近共聚单体进料的初始配比。

所有样品均显示两组可分配给4-氨基甲基苯乙烯单元（S）的两个芳香族碳原子的宽信号：与主链相邻的C1（delta; = 139.9-141.8 ppm）和位于C1对位的C4（delta;= 141.8–149.9 ppm）。已知峰拓宽是由主链的序列和立构规整引起的。^[11] 通过比较这些峰的位置和形状，根据主链的三单元组序列分配了宽峰和多个芳族峰：4-氨基甲基苯乙烯均聚物的C1大峰（S；delta;= 140.5ppm，图2B）这归因于同质三聚体SSS。 随着P相对

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